Comprimé

Comprimé biconvexe, oblong, blanc à blanc cassé, portant l'inscription « T200 » gravée sur une face.

Chaque comprimé contient 200 mg d'étravirine.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, et est essentiellement sans sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Hypromellose

Cellulose microcristalline silicifiée

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

INTELENCE, en association avec un inhibiteur de protéase boosté et d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux et chez les enfants et adolescents à partir de l'âge de 2 ans pré-traités par des antirétroviraux (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

• Infection par le VIH

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

INTELENCE doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Adultes

La dose recommandée d'étravirine chez les adultes est de 200 mg (un comprimé à 200 mg ou deux comprimés à 100 mg) à prendre par voie orale, deux fois par jour, après un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique (âgée de 2 ans à moins de 18 ans)

La dose d'étravirine recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 10 kg) est fonction du poids corporel (voir tableau ci-dessous).Les comprimés d'INTELENCE doivent être pris par voie orale, après un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau 1 : Dose d'étravirine recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans

Oubli d'une dose

Si le patient oublie une dose d'INTELENCE dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible après un repas et prendre ensuite la dose suivante à l'heure habituelle. Si le patient oublie une dose plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée et simplement poursuivre le schéma posologique habituel.

Si un patient vomit dans les 4 heures après avoir pris le médicament, une autre dose d'INTELENCE doit être prise le plus tôt possible après un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures après avoir pris le médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose avant la prochaine prise prévue.

Sujets âgés

L'information disponible concernant l'utilisation d'INTELENCE chez les patients de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), en conséquence des précautions doivent être prises dans cette population.

Insuffisance hépatique :

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B). INTELENCE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). En conséquence, INTELENCE n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique (âgée de moins de 2 ans)

INTELENCE ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Les données actuellement disponibles pour les enfants âgés de 1 à 2 ans sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques et suggèrent que, dans cette tranche d'âge, les bénéfices ne l'emportent pas sur les risques. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants âgés de moins de 1 an.

Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le(s) comprimé(s) en entier avec une boisson telle que de l'eau. Les patients qui ne peuvent pas avaler le(s) comprimé(s) en entier peuvent disperser le(s) comprimé(s) dans un verre d'eau (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour les instructions concernant la dispersion du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Co-administration avec elbasvir/grazoprevir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Allaitement

• Patient de moins de 2 ans

• Patient de moins de 30 kg

• Intolérance au lactose

• Insuffisance hépatique sévère

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

INTELENCE doit être associé de façon optimale à d'autres antirétroviraux qui sont actifs sur le virus du patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Une diminution de la réponse virologique à l'étravirine a été observée chez les patients porteurs de souches virales présentant 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V et G190A/S (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction de nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.

Hormis les données d'interaction médicamenteuse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) aucune donnée n'est disponible sur l'association de l'étravirine avec le raltégravir ou le maraviroc.

Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées avec l'étravirine. Dans les essais cliniques, la survenue de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe a rarement été rapportée (< 0,1 %). Le traitement avec INTELENCE doit être interrompu en cas de survenue de réaction cutanée sévère.

Les données cliniques sont limitées et une augmentation du risque de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents de réactions cutanées sous INNTI ne peut être exclue. La prudence est requise chez ces patients, spécialement en cas d'antécédent de réaction cutanée sévère.

Des cas sévères de syndromes d'hypersensibilité, dont des syndromes DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) et de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés avec l'utilisation d'étravirine (voir rubrique Effets indésirables). Les manifestations cliniques du syndrome DRESS se caractérisent par la survenue d'une éruption cutanée, de la fièvre, une éosinophilie et une atteinte systémique (incluant, mais non limitée à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de : fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et éosinophilie). Le délai d'apparition est généralement de 3 à 6 semaines et l'évolution est, dans la plupart des cas, favorable après arrêt du traitement et instauration d'une corticothérapie.

En cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une réaction d'hypersensibilité sévère, les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin. Le traitement par INTELENCE doit être arrêté immédiatement en cas de diagnostic d'hypersensibilité.

Un retard dans l'arrêt du traitement par INTELENCE après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

Chez les patients dont le traitement a été arrêté en raison de réactions d'hypersensibilité, le traitement par INTELENCE ne doit pas être réintroduit.

Eruptions cutanées

Des éruptions cutanées ont été rapportées avec l'étravirine. Le plus souvent, les éruptions cutanées ont été légères à modérées, apparaissant au cours de la deuxième semaine de traitement et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées régressaient spontanément et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement. Lors de la prescription d'INTELENCE chez une femme, les prescripteurs doivent être informés que l'incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes (voir rubrique Effets indésirables).

Population pédiatrique

Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler le ou les comprimés en entier, les comprimés peuvent être dispersés dans un liquide. Cela ne doit être envisagé que si l'enfant peut prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). L'importance de consommer la totalité de la dose doit être soulignée auprès de l'enfant et de son soignant pour éviter une exposition trop faible et un manque de réponse virologique. En cas de doute sur la capacité de l'enfant à prendre la totalité de la dose du ou des comprimés dispersés dans un liquide, un traitement par un autre médicament antirétroviral doit être envisagé.

Sujets âgés

L'expérience chez les patients âgés est limitée : dans les essais de phase III, 6 patients âgés de 65 ans ou plus et 53 patients âgés de 56 à 64 ans ont reçu de l'étravirine. Le type et l'incidence des effetsindésirables chez les patients de plus de 55 ans ont été similaires à ceux des patients plus jeunes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Grossesse

Etant donné l'augmentation de l'exposition à l'étravirine pendant la grossesse, des précautions doivent être prises chez les patientes enceintes qui doivent prendre d'autres médicaments associés ou qui ont des comorbidités pouvant augmenter davantage l'exposition à l'étravirine.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie et fortement liée aux protéines plasmatiques. Des effets liés à l'exposition à la fraction libre peuvent être attendus (ils n'ont pas été étudiés) et en conséquence, la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'étravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et par conséquent son utilisation chez ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Co-infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)

La prudence est requise chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B ou C car les données disponibles sont limitées. Une possible augmentation du risque d'élévation des enzymes hépatiques ne peut être exclue.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions avec d'autres médicaments

Il n'est pas recommandé d'associer l'étravirine et le tipranavir/ritonavir, en raison d'une forte interaction pharmacocinétique (diminution de l'ASC de l'étravirine de 76%) qui pourrait diminuer de façon significative la réponse virologique à l'étravirine.

L'association de l'étravirine avec le daclatasvir, l'atazanavir/cobicistat ou le darunavir/cobicistat n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pour plus d'informations sur les interactions avec d'autres médicaments voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Intolérance au lactose et déficience en lactase

INTELENCE 25 mg comprimés

Chaque comprimé contient 40 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

INTELENCE 100 mg comprimés

Chaque comprimé contient 160 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

• Réaction cutanée sévère

• Antécédent de réaction cutanée sévère sous INNTI

• Syndrome DRESS

• Réaction d'hypersensibilité

• Sujet de sexe féminin

• Patient âgé

• Insuffisance hépatique modérée

• Hépatite B

• Hépatite C

• Troubles lipidiques

• Infection opportuniste

• Ostéonécrose

• Grossesse

Médicaments qui modifient l'exposition à l'étravirine

L'étravirine est métabolisée par CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 suivi par une glucuronoconjugaison des métabolites par l'uridine diphosphate glucuronosyl-transferase (UDPGT). Les médicaments inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l'étravirine, ce qui conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de l'étravirine.

La co-administration d'étravirine avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peut diminuer la clairance de l'étravirine et peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l'étravirine.

Médicaments dont l'exposition est modifiée par l'utilisation de l'étravirine

L'étravirine est un faible inducteur du CYP3A4. La co-administration d'étravirine avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut diminuer ou raccourcir leurs effets thérapeutiques.

L'étravirine est un faible inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C19. L'étravirine est aussi un faible inhibiteur de la glycoprotéine P. Sa co-administration avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19, ou transportés par la glycoprotéine P, peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou modifier leur profil d'effets indésirables.

Les interactions connues et théoriques avec une sélection de médicaments anti-rétroviraux et non anti- rétroviraux sont décrites dans le tableau 2. Le tableau n'est pas exhaustif.

Tableau d'interactions

Les interactions entre l'étravirine et les médicaments co-administrés sont décrits dans le tableau 2 (une augmentation est symbolisée par « ↑ », une diminution par « ↓ » et aucune modification par « ↔ », non réalisé par « NR », intervalle de confiance par « IC »).

Tableau 2 : Interactions et recommandations de dose avec les autres médicaments

1. Comparaison basée sur des données historiques.

2. L'étude a été conduite avec 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour

   Note : Au cours des études d'interactions, les différentes formulations et/ou doses d'étravirine utilisées ont conduit à des expositions similaires et, par conséquent, les données d'interactions applicables à une formulation le sont également aux autres.

   Population pédiatrique

   Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le fœtus.

Un passage transplacentaire a été observé chez des rates gravides, mais on ne sait pas s'il existe également un passage transplacentaire d'étravirine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base des données chez l'animal, le risque de malformations chez l'homme est peu probable. Les données cliniques ne soulèvent pas de problème de sécurité mais elles sont très limitées.

Allaitement

L'étravirine est excrétée dans le lait maternel humain.

En règle générale, quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme concernant l'effet de l'étravirine sur la fertilité. Chez le rat, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé avec le traitement par l'étravirine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

INTELENCE a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude sur les effets d'INTELENCE sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Des effets indésirables tels que somnolence et vertiges ont été rapportés chez les patients traités par l'étravirine et doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 10 %), tous grades confondus, pour l'étravirine ont été : éruptions cutanées, diarrhée, nausées et céphalées. Dans les études de phase III, les taux d'arrêt de traitement en raison d'effet indésirable ont été de 7,2 % chez les patients recevant de l'étravirine. L'effet indésirable ayant le plus fréquemment conduit à un arrêt du traitement a été les éruptions cutanées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par l'étravirine sont décrits dans le tableau 3. Les effets indésirables sont classés par classe système organe (CSO) et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,< 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Tableau 3 : Effets indésirables observés avec l'étravirine dans les essais cliniques et après la mise sur le marché

1. Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres essais cliniques que les essais DUET-1 et DUET-2.

2. Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché de l'étravirine.

Description des effets indésirables particuliers

Eruption cutanée

Les éruptions cutanées ont été le plus souvent légères à modérées, généralement de type maculaire à maculo-papulaire ou érythémateux, survenant principalement au cours de la deuxième semaine de traitement, et ont été peu fréquentes après la quatrième semaine. Dans la plupart des cas, les éruptions cutanées régressaient spontanément et disparaissaient généralement en 1 à 2 semaines avec la poursuite du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence des éruptions cutanées a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes dans le groupe étravirine dans les essais DUET (des éruptions cutanées de grade ≥ 2 ont été rapportées chez 9/60 [15,0%] femmes versus 51/539[9,5%] hommes ; des interruptions de traitement dues aux éruptions cutanées ont été rapportées chez 3/60 [5,0%] femmes versus 10/539 [1,9%] hommes) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucune différence liée au sexe n'a été observée en termes de sévérité ou d'interruption du traitement dues à une éruption cutanée. Les données cliniques sont limitées et une augmentation du risque des réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'éruptions cutanées liées aux INNTI ne peut être exclue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, un stade avancé de la maladie ou une exposition à long terme àl'association de traitements antirétroviraux. La fréquence de cet effet n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique (âgée de 1 an à moins de 18 ans)

L'évaluation de la sécurité d'emploi chez les enfants et les adolescents est basée sur deux essais à un seul bras. PIANO (TMC125-C213) est un essai de phase II dans lequel 101 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1, pré-traités par un antirétroviral, ont reçu INTELENCE en association avec d'autres agents antirétroviraux. TMC125-C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II dans lequel 26 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 6 ans, infectés par le VIH-1, pré-traités par un antirétroviral, ont reçu INTELENCE en association avec d'autres agents antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans PIANO et TMC125-C234/IMPAACT P1090, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques ont été comparables à ceux observés chez les adultes. Dans PIANO, les éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les sujets féminins que chez les sujets masculins (des éruptions cutanées de grade ≥ 2 ont été rapportées chez 13/64 [20,3%] sujets féminins versus 2/37 [5,4%] sujets masculins ; des interruptions de traitement dus aux éruptions cutanées ont été rapportées chez 4/64 [6,3%] sujets féminins versus 0/37 [0%] sujets masculins) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le plus souvent, les éruptions cutanées ont été légères à modérées, de type maculaire/papulaire et sont apparues au cours de la deuxième semaine de traitement. Dans la plupart des cas les éruptions cutanées régressaient spontanément et disparaissaient généralement en 1 semaine avec la poursuite du traitement.

Dans le cadre d'une étude de cohorte, rétrospective, post-commercialisation, visant à documenter le profil de sécurité à long terme de l'étravirine chez des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1, recevant de l'étravirine avec d'autres antirétroviraux du VIH-1 (N = 182), des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés avec une incidence plus élevée (1 %) que dans les essais cliniques menés chez les adultes (< 0,1 %).

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C

Dans l'analyse compilée DUET-1 et DUET-2, l'incidence des évènements hépatiques avait tendance à être plus élevée chez les sujets co-infectés traités par l'étravirine comparativement aux sujets co- infectés du groupe placebo.

INTELENCE doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir aussi rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Thrombocytopénie

• Anémie

• Diminution du nombre de neutrophiles

• Diminution du nombre des globules blancs

• Réaction d'hypersensibilité

• Syndrome de restauration immunitaire

• Diabète sucré

• Hyperglycémie

• Hypercholestérolémie

• Augmentation des lipoprotéines de basse densité

• Hypertriglycéridémie

• Hyperlipidémie

• Dyslipidémie

• Anorexie

• Anxiété

• Insomnie

• Trouble du sommeil

• Etat confusionnel

• Désorientation

• Cauchemars

• Nervosité

• Rêves anormaux

• Céphalée

• Neuropathie périphérique

• Paresthésie

• Hypo-esthésie

• Amnésie

• Somnolence

• Convulsions

• Syncope

• Tremblement

• Hypersomnie

• Trouble de l'attention

• Vision trouble

• Vertige labyrinthique

• Infarctus du myocarde

• Fibrillation auriculaire

• Angine de poitrine

• Hypertension

• Accident vasculaire cérébral hémorragique

• Dyspnée d'effort

• Bronchospasme

• Diarrhée

• Nausée

• Reflux gastro-oesophagien

• Vomissement

• Douleur abdominale

• Distension abdominale

• Flatulence

• Gastrite

• Constipation

• Sécheresse buccale

• Stomatite

• Augmentation de la lipase

• Augmentation de l'amylase

• Pancréatite

• Hématémèse

• Haut-le-coeur

• Augmentation de l'alanine aminotransférase

• Augmentation de l'aspartate aminotransférase

• Hépatite

• Stéatose hépatique

• Hépatite cytolytique

• Hépatomégalie

• Eruption cutanée

• Sueurs nocturnes

• Sécheresse cutanée

• Prurigo

• Oedème de Quincke

• Oedème facial

• Hyperhidrose

• Syndrome de Stevens-Johnson

• Erythème polymorphe

• Syndrome de Lyell

• Syndrome DRESS

• Insuffisance rénale

• Augmentation de la créatininémie

• Gynécomastie

• Fatigue

• Apathie

• Eruption maculaire

• Eruption maculopapuleuse

• Eruption érythémateuse

• Augmentation du poids

• Augmentation du glucose

• Maladie auto-immune

• Maladie de Basedow

• Hépatite auto-immune

• Ostéonécrose

• Douleur osseuse

• Arthralgie

• Raideur articulaire

• Difficulté pour se mouvoir

• Fièvre

• Malaise général

• Douleur musculaire

• Eosinophilie

• Eruption bulleuse

• Lésion buccale

• Conjonctivite

• Rétinite à cytomégalovirus

• Infection mycobactérienne

• Pneumopathie à Pneumocystis jiroveci

• Infection opportuniste

Il n'y a pas de donnée concernant les symptômes du surdosage avec l'étravirine, mais il est possible que les effets indésirables les plus fréquents de l'étravirine, que sont les éruptions cutanées, diarrhée, nausées et maux de tête, soient les symptômes constatés les plus courants. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec INTELENCE. Le traitement du surdosage par l'étravirine comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative de la substance active.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG04.

Mécanisme d'action

L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN- dépendantes de l'ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l'enzyme.

Activité antivirale in vitro

L'étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM. L'étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d'une part et 11,5 et 21,7 nM d'autre part. Même si l'étravirine démontre in vitro une activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE50 comprises entre 5,7 et 7,2 µM, en l'absence de données cliniques, il n'est pas recommandé de traiter l'infection par le VIH-2 avec l'étravirine. L'étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase. De plus, sur 60% de6 171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE 50 de l'étravirine a été multipliée d'un facteur ≤ 3.

Résistance

L'efficacité de l'étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l'inclusion a été principalement analysée alors que l'étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et DUET-2). Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d'autres classes d'antirétroviraux. Les seuils de diminution de l'efficacité de l'étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l'étravirine à l'inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s'appliquent lorsque l'étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté. Ce seuil pourrait s'abaisser dans le cas d'une association d'antirétroviraux n'incluant pas un inhibiteur de protéase boosté.

Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant de l'étravirine ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI. Dans tous les autres essais menés avec de l'étravirine chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.

Résistance croisée

Après échec virologique d'un traitement comportant l'étravirine il n'est pas recommandé de traiter les patients par l'éfavirenz et/ou la névirapine.

Efficacité et sécurité cliniques

Patients adultes prétraités

Etudes pivots

La démonstration de l'efficacité de l'étravirine repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de Phase III DUET-1 et DUET-2. Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire de

l'étravirine a été observée dans chacun des essais. Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.

Caractéristiques de l'essai

• Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo.

• Traitement : étravirine vs placebo, en plus d'un traitement de base (TB) incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF).

• Principaux critères d'inclusion :

  • Charge virale plasmatique VIH-1 > 5 000 copies/ml à la sélection des patients

  • 1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur la base d'une analyse génotypique antérieure (résistance archivée)

  • 3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection

  • Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines.

• Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l'intention de prise d'ENF dans le traitement de base (TB), l'utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection.

• La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).

  Résumé des résultats d'efficacité

  Tableau 4 : Données à 48 semaines DUET-1 et DUET-2 compilées

  	Étravirine + TB N=599	Placebo + TB N=604	Différence entre les traitements (IC 95%)
  Caractéristiques à l'inclusion
  ARN du VIH-1 plasmatique (médiane)	4,8 log10 copies/ml	4,8 log10 copies/ml
  Taux de CD4 (médiane)	99 x 106 cellules/l	109 x 106 cellules/l
  Résultats
  Charge virale indétectable
  confirmée (ARN du VIH-1
  < 50 copies/ml)a
  n (%)
  Total	363 (60,6%)	240 (39,7%)	20,9% (15,3%; 26,4%)d
  de novo ENF	109 (71,2%)	93 (58,5%)	12,8% (2,3%; 23,2%)f
  Non de novo ENF	254 (57,0%)	147 (33,0%)	23,9% (17,6%; 30,3%) f
  ARN du VIH-1 < 400 copies/mla n (%)	428 (71,5%)	286 (47,4%)	24,1% (18,7%; 29,5%)d
  Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)b	-2,25	-1,49	-0,6 (-0,8; -0,5)c
  Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (x 106/l)b	+98,2	+72,9	24,4 (10,4; 38,5)c
  Tout évènement classant SIDA et/ou décès n (%)	35(5,8%)	59 (9,8%)	-3,9% (-6,9%; -0,9%)e

  1. Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).

  2. Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs (NC = F)

  3. Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d'un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification. Diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 : p<0,0001; variation moyenne du taux de CD4 : p=0,0006.

  4. Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p<0,0001 issu d'un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification.

  5. Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408.

  6. Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les de novo, et < 0,0001 pour les non de novo.

  En raison de l'effet significatif de l'ENF sur le traitement, l'analyse principale a été réalisée pour 2 sous- groupes d'ENF (patients réutilisant ou n'utilisant pas l'ENF versus patients utilisant l'ENF de novo). Les résultats à 48 semaines de l'analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe étravirine était supérieur au groupe placebo que l'ENF soit utilisé de novo (p=0,0199) ou pas (p<0,0001). Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d'ENF sont décrits dans le tableau 4.

  Dans le groupe étravirine un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (évènement classant SIDA et/ou décès) comparé au groupe placebo (p=0,0408).

  Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l'inclusion et du taux de CD4 à l'inclusion (données compilées DUET) est présentée dans le tableau 5.

  Tableau 5 : Données compilées DUET-1 et DUET-2

  Sous-groupes	Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines
  	Étravirine + TB N=599	Placebo + TB N=604
  ARN du VIH-1 à l'inclusion
  < 30 000 copies/ml	75,8%	55,7%
  ≥ 30 000 et < 100 000 copies/ml	61,2%	38,5%
  ≥ 100 000 copies/ml	49,1%	28,1%
  Taux de CD4 (x 106/l) à l'inclusion
  < 50	45,1%	21,5%
  ≥ 50 et < 200	65,4%	47,6%
  ≥ 200 et < 350	73,9%	52,0%
  ≥ 350	72,4%	50,8%

  Note : Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)

  Analyses génotypiques ou phénotypiques à l'inclusion et réponse virologique

  Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l'inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance à l'étravirine) a été associée à une diminution de la réponse virologique à l'étravirine (voir tableau 6). Ces mutations individuelles étaient présentes avec d'autres mutations associées à une résistance aux INNTI. La mutation V179F n'était jamais présente sans Y181C.

  Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.

  Tableau 6 : Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction du nombre de mutations associées à une résistance à l'étravirine présentes à l'inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques)

  Nombre de mutations étravirine à l'inclusion *	Groupes étravirine N=549
  	Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF	de novo ENF
  Réponse globale	63,3% (254/401)	78,4% (109/139)
  0	74,1% (117/158)	91,3% (42/46)
  1	61,3% (73/119)	80,4% (41/51)
  2	64,1% (41/64)	66,7% (18/27)
  ≥ 3	38,3% (23/60)	53,3% (8/15)
  	Groupes placebo N=569
  Réponse globale	37,1% (147/396)	64,1% (93/145)

  * Mutations associées à une résistance à l'étravirine = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

  Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins de l'ENF.

  La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, n'a pas été identifiée, lorsqu'elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à l'étravirine. De plus, la présence de cette mutation seule n'affecte pas la réponse observée dans le groupe étravirine. Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l'impact de la mutation K103N lorsqu'elle est associée à d'autres mutations aux INNTI.

  Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE50 à l'inclusion de l'étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au-dessus d'un FC = 3 et d'un FC = 13.

  La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour l'étravirine.

  Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d'inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227)

  TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l'efficacité et la tolérance de l'étravirine au sein d'une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu'actuellement approuvée. Dans l'étude TMC125-C227, l'étravirine (N=59) a été administrée avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et 2 INTI sélectionnés par l'investigateur (N=57). La population de l'essai incluait des patients naïfs d'IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.

  A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP (-2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion ; n=53) que dans le groupe étravirine (-1,4 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion, n=40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.

  Sur la base des résultats de cette étude, il n'est pas recommandé d'associer l'étravirine avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d'échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.

  Population pédiatrique

  Patients pédiatriques pré-traités (âgés de 6 ans à moins de 18 ans)

  PIANO est un essai de phase II avec un seul bras de traitement, évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de l'étravirine chez 101 enfants et adolescents infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 16 kg. L'étude a inclus des patients ayant un traitement antirétroviral stable mais en échec virologique, avec une charge virale plasmatique confirmée ≥ 500 copies/ml d'ARN du VIH-1. Un test de sensibilité du virus à l'étravirine était nécessaire à l'inclusion.

  A l'inclusion, le taux médian d'ARN du VIH-1 plasmatique était de 3,9 log10 copies/ml, et le taux médian de CD4 était de 385 x 106 cellules/l.

  Tableau 7: Réponses virologiques (ITT - TLOVR), variation de la charge virale en log10 depuis l'inclusion (NC = F) et variation du pourcentage et du taux de CD4 (NC = F) depuis l'inclusion, dans l'étude TMC125-C213 et les études DUET compilées à la semaine 24

  Etude Age à l'inclusion Groupe de traitement	TMC125-C213 6 à < 12 ans ETR N=41	TMC125-C213 12 à < 18 ans ETR N=60	TMC125-C213 6 à < 18 ans ETR N=101	Etudes DUET Compilées ≥ 18 ans ETR N=599
  Paramètres virologiques
  Charge virale < 50 copies/ml à la semaine 24, n (%)	24 (58,5)	28 (46,7)	52 (51,5)	363 (60,6)
  Charge virale < 400 copies/ml à la semaine 24, n (%)	28 (68,3)	38 (63,3)	66 (65,3)	445 (74,3)
  Diminution ≥ 1 log10 par rapport à l'inclusion, à la semaine 24, n (%)	26 (63,4)	38 (63,3)	64 (63,4)	475 (79,3)
  Variation de la charge virale
  (log10 copies/ml) par rapport à l'inclusion, à la semaine 24, moyenne (SE) et médiane	-1,62 (0,21) -1,68 (-4,3; 0,9)	-1,44 (0,17) -1,68 (-4,0; 0,7)	-1,51 (0,13) -1,68 (-4,3; 0,9)	-2,37 (0,05) -2,78 (-4,6; 1,4)
  (intervalle)
  Paramètres immunologiques
  Variation du taux de CD4
  (x 106 cellules/l) par rapport à	125 (33,0)	104 (17,5)	112 (16,9)	83,5 (3,64)
  l'inclusion, moyenne (SE) et	124 (-410; 718)	81 (-243; 472)	108 (-410; 718)	77,5 (-331; 517)
  médiane (intervalle)
  Variation du pourcentage de CD4 par rapport à l'inclusion, médiane (intervalle)	4% (-9; 20)	3% (-4; 14)	4% (-9; 20)	3% (-7; 23)

  N = nombre de sujets avec des données; n = nombre d'observations.

  A la semaine 48, 53,5% des patients pédiatriques avaient une charge virale indétectable confirmée < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 selon l'algorithme TLOVR. La proportion de patients pédiatriques avec une charge virale < 400 copies/ml d'ARN du VIH-1 était de 63,4%. La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 plasmatique entre l'inclusion et la semaine 48 était de -1.53 log10 copies/ml, et l'augmentation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion était de 156 x 106 cellules/l.

  Patients pédiatriques pré-traités(âgés de 1 an à moins de 6 ans)

  TMC125 C234/IMPAACT P1090 est un essai de phase I/II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité d'INTELENCE chez 20 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 6 ans (cohorte I) infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux, et 6 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 2 ans (cohorte II).infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux. Aucun patient n'a été inclus dans la cohorte III (âge compris entre ≥ 2 mois et < 1 an).

  L'étude a inclus des patients en échec virologique après un traitement antirétroviral pendant au moins 8 semaines ou en interruption de traitement depuis au moins 4 semaines avec des antécédents d'échec virologique pendant un traitement antirétroviral, avec une charge virale plasmatique confirmée supérieure à 1 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 et sans preuve de résistance phénotypique à l'étravirine lors de la sélection.

  Le ableau 8 résume les résultats de réponse virologique pour l'étude TMC125-C234/IMPAACT P1090.

  Tableau 8 : Réponses virologiques (Snapshot ITT-FDA*) à la semaine 48 dans l'étude TMC125- C234/IMPAACT P1090

  	Cohorte I ≥ 2 ans à < 6 ans (N = 20)	Cohorte II ≥ 1 an à < 2 ans (N = 6)
  Inclusion
  ARN du VIH-1 plasmatique	4,4 log10 copies/ml	4,4 log10 copies/ml
  Nombre médian de cellules CD4 + Pourcentage médian de CD4 à l'inclusion	817,5 × 106 cellules/l (27,6 %)	1 491,5 × 106 cellules/l (26,9 %)
  Semaine 48
  Réponse virologique (charge virale plasmatique < 400 copies/ml d'ARN du VIH-1)	16/20 (80,0 %)	1/6 (16,7 %)
  Variation médiane de l'ARN du VIH 1 plasmatique entre l'inclusion et la semaine 48	-2,31 log10 copies/ml	-0,665 log10 copies/ml
  Variation médiane des CD4 + par rapport à l'inclusion	298,5 ? 106 cellules/l (5,15 %)	0 ? 106 cellules/l (-2,2 %)

  N = nombre de sujets par groupe de traitement.

  * Approche en intention de traiter-FDA Snapshot..

  Les analyses de sous-groupes ont montré que pour les sujets âgés de 2 ans à moins de 6 ans, la réponse virologique [ARN du VIH < 400 copies/ml] était de 100,0 % [6/6] pour les sujets ayant avalé les comprimés d'étravirine en entier, 100 % [4/4] pour les sujets ayant pris à la fois de l'étravirine dispersée dans du liquide et en comprimé entier, et de 60 % [6/10] pour les sujets ayant pris de l'étravirine dispersée dans un liquide. Sur les 4 sujets qui n'ont pas obtenu de réponse virologique et qui ont pris de l'étravirine dispersée dans du liquide, 3 ont présenté un échec virologique et ont eu des problèmes d'observance, et un a arrêté avant la semaine 48 pour des raisons de tolérance.

  L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec INTELENCE dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique dans l'indication autorisée (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

  Grossesse et période post-partum

  Dans une étude ayant évalué l'étravirine (200 mg deux fois par jour) en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum, il a été démontré que l'exposition à l'étravirine totale était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum, et l'exposition à l'étravirine non-liée l'était moins (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée dans cet essai chez les mères ou chez les nouveaux-nés.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées chez des adultes volontaires sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités. L'exposition à l'étravirine a été plus faible (35 à 50%) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine 200 mg deux fois par jour chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 (intégralité des données provenant des essais de phase III à la semaine 48)*

* Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les essais cliniques de Phase III ont reçu darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre de leur traitement de base. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques présentées dans le tableau prennent en compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine dues à la co-administration d'étravirine avec darunavir/ritonavir.

Remarque : La CE50 médiane, ajustée en tenant compte de la liaison aux protéines plasmatiques, pour les cellules MT4 infectées par le VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Absorption

Une forme intraveineuse de l'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue de l'étravirine est inconnue. Après administration orale avec prise de nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est généralement atteinte dans les 4 heures.

Chez les sujets sains, l'absorption de l'étravirine n'est pas affectée par la co-administration de ranitidine ou d'oméprazole par voie orale, médicaments connus pour augmenter le pH gastrique.

Effet de la nourriture sur l'absorption

L'exposition systémique (ASC) à l'étravirine a été diminuée d'environ 50% lorsque l'étravirine était prise à jeun, comparativement à l'administration après un repas. En conséquence, INTELENCE doit être pris après un repas.

Distribution

L'étravirine est liée à environ 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6%) et à l'α1-glycoprotéine acide (97,66% à 99,02%) in vitro. La distribution de l'étravirine dans des compartiments autres que plasmatique (liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme.

Biotransformation

Les expériences menées in vitro sur des microsomes hépatiques humains (MHH) indiquent que l'étravirine subit principalement un métabolisme oxydatif par le système du cytochrome CYP450 (CYP3A) et, dans une moindre mesure, par la famille des CYP2C, suivi d'une glucuronoconjugaison.

Elimination

Après administration d'une dose de 14C-étravirine radiomarquée, respectivement 93,7% et 1,2% de la dose administrée de 14C-etravirine ont été éliminés dans les fèces et dans les urines. L'étravirine non modifiée représentait de 81,2% à 86,4% de la dose administrée retrouvée dans les fèces. L'étravirine non modifiée retrouvée dans les fèces est probablement de l'étravirine non absorbée. Aucune trace

d'étravirine non modifiée n'a été retrouvée dans l'urine. La demi-vie d'élimination de l'étravirine a été d'environ 30 à 40 heures.

Populations particulières

Population pédiatrique (âgée de 1 an à moins de 18 ans)

La pharmacocinétique de l'étravirine chez 122 patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités, a montré que les doses administrées en fonction du poids corporel, ont entraîné une exposition à l'étravirine comparable à celle retrouvée chez des adultes recevant l'étravirine 200 mg deux fois par jour (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les paramètres pharmacocinétiques de population de l'étravirine, ASC12h et C0h, sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [analyse à la semaine 48 , PK intensive] et PIANO [analyse à la semaine 48, population PK])

a Un sujet de la cohorte II présentait des concentrations avant la prise d'étravirine inférieures à la limite de détection lors de la visite de PK intensive.

Sujets âgés

L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle chez des patients infectés par le VIH ont montré que les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ne varient pas de façon considérable dans la tranche d'âge étudiée (de 18 à 77 ans), avec 6 sujets âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique significative n'a été observée entre les hommes et les femmes. Un nombre limité de femmes ont été incluses dans les études.

Race

L'analyse des données de pharmacocinétique populationnelle de l'étravirine chez des patients infectés par le VIH n'a montré aucune différence en termes d'exposition à l'étravirine entre les sujets caucasiens, hispaniques et noirs. La pharmacocinétique chez d'autres races n'a pas été suffisamment étudiée.

Insuffisance hépatique

L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant d'une part 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 sujets contrôles appariés et d'autre part, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 sujets contrôles appariés, la pharmacocinétique de l'étravirine après des doses répétées n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Cependant, les concentrations d'étravirine libre n'ont pas été évaluées. On pourrait s'attendre à une augmentation de l'exposition d'étravirine libre. Aucune adaptation posologique n'est recommandée mais la prudence est conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. INTELENCE n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh classe C) et n'est, par conséquent, pas recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou par celui de l'hépatite C

Les analyses pharmacocinétiques de population des essais DUET-1 et DUET-2 ont montré une diminution de la clairance de l'étravirine chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C (pouvant conduire à une augmentation de l'exposition et une modification du profil de tolérance). Compte tenu des données disponibles limitées chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, des précautions particulières doivent être prises lorsqu'INTELENCE est utilisé chez ces patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude de bilan massique menée avec de l'étravirine radiomarquée au 14C ont montré que moins de 1,2% de la dose d'étravirine administrée était éliminée dans les urines. Aucune trace d'étravirine non modifiée n'a été détectée dans les urines, par conséquent, l'impact attendu de l'insuffisance rénale sur l'élimination de l'étravirine est minimal.

L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Grossesse et période post-partum

L'étude TMC114HIV3015 a évalué l'étravirine 200 mg deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 15 femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse et pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine totale après la prise d'étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (voir tableau 11). Les différences étaient moins prononcées pour l'exposition à l'étravirine non-liée.

Chez les femmes recevant de l'étravirine 200 mg deux fois par jour, des valeurs moyennes plus élevées pour la Cmax, l'ASC12h et la Cmin ont été observées pendant la grossesse par rapport à la période post-partum. Pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

Tableau 11 : Résultats pharmacocinétiques de l'étravirine totale après une administration d'étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le 2ème trimestre de grossesse, le 3ème trimestre de grossesse et la période post-partum.

a n = 9 pour l'ASC12h

Chaque sujet était son propre témoin, et avec une comparaison intra-individuelle, les valeurs pour la Cmin, la Cmax et l'ASC12h de l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum, et respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3ème trimestre de grossesse par rapport à la période post-partum.

Des études de toxicologie chez l'animal ont été conduites avec l'étravirine chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Chez la souris, les organes cibles clés identifiés ont été le foie et le système de coagulation. Une cardiomyopathie hémorragique n'a été observée que chez la souris mâle et a été considérée comme secondaire à une coagulopathie sévère liée à la voie de la vitamine K. Chez le rat,

les organes cibles clés identifiés ont été le foie, la thyroïde et le système de coagulation. L'exposition chez la souris a été équivalente à l'exposition chez l'Homme, tandis que chez le rat, elle était inférieure à celle observée à la dose recommandée chez l'Homme. Chez le chien, des modifications au niveau du foie et de la vésicule biliaire ont été observées à des expositions environ 8 fois supérieures à l'exposition observée chez l'Homme à la dose recommandée (200 mg deux fois par jour).

Dans une étude menée chez le rat, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité à des niveaux d'exposition équivalents à ceux observés chez l'Homme à la dose recommandée. Aucune tératogénicité n'a été observée avec l'étravirine chez le rat et le lapin à des expositions équivalentes à celles observées chez l'Homme à la dose recommandée. L'étravirine n'a eu aucun effet sur le développement de la progéniture pendant l'allaitement ou après le sevrage lorsque les niveaux d'exposition maternelle étaient équivalents à ceux observés à la dose recommandée chez l'Homme.

L'étravirine ne s'est pas révélée carcinogène chez le rat et la souris mâle. Une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris femelle. Les manifestations hépatocellulaires observées chez la souris femelle sont généralement considérées comme spécifiques aux rongeurs, associées à une induction enzymatique hépatique et d'une pertinence limitée pour l'Homme. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) à l'étravirine ont été 0,6 fois (chez la souris) et entre 0,2 et 0,7 fois (chez le rat) celles observées chez l'Homme à la dose thérapeutique recommandée (200 mg deux fois par jour).

Les études in vitro et in vivo avec l'étravirine n'ont pas mis en évidence de risque mutagène.

Durée de conservation :

2 ans.

6 semaines après ouverture du flacon.

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans le flacon d'origine et conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité. Ne pas enlever les sachets dessicants.

Le flacon est un flacon en plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 60 comprimés et 3 sachets dessicants, avec une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP).

Chaque boîte contient un flacon.

Ce médicament ne guérit pas l'infection par le VIH. Il fait partie d'un traitement qui permet de diminuer la quantité de virus dans le sang. Il existe toujours un risque de transmission du VIH, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces.
CONTACTER un médecin si l'enfant traité n'est pas en mesure d'avaler la totalité de la dose lorsqu'elle est mélangée avec un liquide.
EN CAS D'OUBLI D'UNE DOSE dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, prendre la dose oubliée dès que possible après un repas et prendre ensuite la dose suivante à l'heure habituelle. En cas d'oubli d'une dose plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle, il ne faut pas prendre la dose oubliée et simplement poursuivre le schéma posologique habituel.
PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas :
- d'une éruption cutanée sévère avec des cloques ou un décollement de la peau, en particulier autour de la bouche ou des yeux,
- d'une réaction allergique caractérisée par une éruption cutanée associée à de la fièvre mais aussi à un gonflement du visage, de la langue ou de la gorge, une difficulté à respirer ou à avaler,
- de symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité.
INFORMER LE MEDECIN en cas de douleurs, d'arthralgie, de raideur articulaire, de difficultés pour se mouvoir.
EVITER de prendre des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, vertiges).