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EDURANT 25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30
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Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, d'un diamètre de 6,4 mm, portant les inscriptions ?TMC? sur une face et ?25? sur l'autre. |
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Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine. Excipient à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 56 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Noyau du comprimé Lactose monohydraté Croscarmellose sodique Povidone K30 Polysorbate 20 Cellulose microcristalline silicifiée Stéarate de magnésium Enrobage du comprimé Lactose monohydraté Hypromellose 2910 6 mPa.s Dioxyde de titane E171 Macrogol 3000 Triacétine
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EDURANT, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients âgés de 12 ans ou plus naïfs de traitement antirétroviral ayant une charge virale ≤ 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1. Un test de résistance génotypique doit guider l'utilisation d'EDURANT (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). |
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Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Posologie La posologie recommandée d'EDURANT est d'un comprimé à 25 mg pris une fois par jour. EDURANT doit être pris avec un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Adaptation de dose Chez les patients qui reçoivent de façon concomitante de la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être augmentée à 50 mg (deux comprimés de 25 mg chacun) une fois par jour. A la fin de la co- administration avec la rifabutine, la dose d'EDURANT doit être diminuée à 25 mg une fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Oubli d'une dose Si un patient oublie une dose d'EDURANT dans les 12 heures suivant l'horaire de la prise habituelle, il doit prendre dès que possible le médicament avec un repas et poursuivre le schéma posologique normal. Si un patient oublie une dose d'EDURANT plus de 12 heures après l'horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel. Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, un autre comprimé d'EDURANT doit être pris avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose d'EDURANT avant la prochaine dose normalement prévue. Populations particulières Personnes âgées L'information disponible sur l'utilisation d'EDURANT chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population. Insuffisance rénale EDURANT a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec précaution. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association de la rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le traitement par la rilpivirine a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique Effets indésirables). Insuffisance hépatique Les informations concernant l'utilisation d'EDURANT chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. EDURANT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. EDURANT n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'EDURANT chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Grossesse Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative serait d'envisager un changement de traitement antirétroviral (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Mode d'administration EDURANT doit être pris par voie orale, une fois par jour avec un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé d'avaler en entier le comprimé pelliculé avec de l'eau et de ne pas le mâcher ni l'écraser. |
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Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. EDURANT ne doit pas être co-administré avec les médicaments suivants, car une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine peut survenir (par induction des enzymes du CYP3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'EDURANT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) :
| Contre-indiqué dans les cas suivants :
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Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Echec virologique et développement d'une résistance EDURANT n'a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d'échec virologique à un autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine présentée en rubrique Propriétés pharmacodynamiques doit guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement. Dans l'analyse compilée de l'efficacité des études de phase III chez des adultes sur une durée de 96 semaines, les patients traités par la rilpivirine ayant une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 présentaient un risque d'échec virologique plus élevé (18,2% avec la rilpivirine versus 7,9% avec l'éfavirenz) que les patients ayant une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 (5,7% avec la rilpivirine versus 3,6% avec l'éfavirenz). Le risque d'échec virologique observé chez les patients du bras rilpivirine a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ayant une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 avec antécédent d'échec virologique ont présenté un taux plus élevé d'apparition de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients ayant présenté un échec virologique à la rilpivirine ont été plus nombreux à développer une résistance associée à lamivudine/emtricitabine que ceux ayant présenté un échec virologique à l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les résultats obtenus chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) dans l'essai TMC278-C213 étaient en général concordants avec ces données (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour plus d'informations). Seuls les adolescents jugés susceptibles d'avoir une bonne observance au traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, étant donné qu'une observance suboptimale peut entraîner le développement de résistance et la perte d'options thérapeutiques futures. Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l'utilisation de la rilpivirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Cardiovasculaire A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc de l'électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes. Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement dans les premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Grossesse EDURANT ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de l'administration de rilpivirine 25 mg une fois par jour au cours de la grossesse. Dans les études de phase III, une exposition plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une augmentation du risque d'échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Une autre alternative serait d'envisager un changement de traitement antirétroviral. Information importante concernant certains composants d'EDURANT EDURANT contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
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Médicaments qui modifient l'exposition à la rilpivirine La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, et pouvait réduire l'effet thérapeutique de la rilpivirine. Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine. La co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine qui peut potentiellement réduire l'effet thérapeutique d'EDURANT. Médicaments sur lesquels l'utilisation de la rilpivirine a un effet La rilpivirine, administrée à la posologie de 25 mg une fois par jour, ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP). La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l'exposition à d'autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l'inhibition par la P-gp dans l'intestin, tels que le dabigatran étexilate. La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2.7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues. Les interactions étudiées et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont décrites dans le tableau 1. Tableau des interactions Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau 1 (une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence de changement par « ↔ », « NA» signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).
* L'interaction entre la rilpivirine et le médicament a été évaluée au cours d'une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites. # Cette étude d'interactions a été effectuée à une posologie supérieure à la dose recommandée pour la rilpivirine afin d'évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de la rilpivirine de 25 mg une fois par jour. † Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine plus élevée que la dose recommandée. Médicaments allongeant l'intervalle QT L'information disponible sur le risque d'interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc de l'ECG est limitée. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l'intervalle QTc de l'ECG (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu'il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Grossesse Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Des niveaux d'exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire. Allaitement On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez la ratte. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine. Fertilité Il n'y a pas de donnée disponible chez l'Homme sur l'effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
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EDURANT n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude relative aux effets d'EDURANT sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées chez quelques patients prenant EDURANT et doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
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Résumé du profil de sécurité d'emploi Pendant le programme de développement clinique (1 368 patients ayant participé aux études contrôlées de phase III TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7 % des sujets ont présenté au moins un effet indésirable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 2%), d'intensité modérée ou plus, étaient la dépression (4,1%), les céphalées (3,5%), l'insomnie (3,5%), l'éruption cutanée (2,3%) et les douleurs abdominales (2,0%). Les effets indésirables graves les plus fréquents liés au traitement ont été rapportés chez 7 (1,0%) patients ayant reçu la rilpivirine. La durée médiane d'exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le groupe de patients ayant reçu la rilpivirine et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu l'éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de traitement. Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) survenues après l'instauration du traitement, considérées comme des effets indésirables et rapportées chez les patients traités par EDURANT ont été : augmentation de l'amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT (2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution du taux de globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine (0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l'hémoglobine (0,1%), diminution du taux de plaquettes (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%). Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par la rilpivirine sont récapitulés dans le tableau 2. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
TO = traitement optimisé N = nombre de sujets Anomalies biologiques L'analyse à 96 semaines des études de phase III ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de traitement par la rilpivirine, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total (à jeun) a été de 5 mg/dl, du HDL-cholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, du LDL-cholestérol (à jeun) de 1 mg/dl et des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl. Description des effets indésirables particuliers Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Population pédiatrique (âgée de 12 ans à moins de 18 ans)
La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquents (tous grades confondus, supérieurs ou égaux à 10%) ont été : céphalées (19,4%), dépression (19,4%), somnolence (13,9%), et nausées (11,1%). Aucune anomalie biologique des ASAT/ALAT de grades 3-4, ni d'effet indésirable de type élévation des transaminases de grades 3-4 n'a été rapporté. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié lors de l'analyse effectuée à la semaine 240 de l'essai TMC278-C213 chez l'adolescent. La sécurité et l'efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Autres populations particulières Patients co-infectés par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C ayant reçu la rilpivirine, l'incidence de l'augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non co-infectés ayant reçu la rilpivirine. La même observation a également été faite chez les patients du groupe éfavirenz. L'exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients co-infectés a été comparable à celle observée chez les patients non co-infectés. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
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Il n'existe pas d'antidote spécifique pouvant être administré en cas de surdosage avec EDURANT. L'expérience d'un surdosage en rilpivirine chez l'Homme est limitée. Les symptômes d'un surdosage peuvent inclure céphalées, nausées, sensations vertigineuses et/ou rêves anormaux. Le traitement d'un surdosage en rilpivirine comporte des mesures générales, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'ECG (intervalle QT), ainsi que le contrôle de l'état clinique du patient. Une prise en charge complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative de la substance active. |
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique,
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase
inverse, Code ATC : J05AG05. Mécanisme
d'action La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine
du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par
une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires
humaines α, β et γ. Activité
antivirale in vitro La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de
VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aigüe de lignée de
lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée
contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le
traitement de l'infection par le VIH-2 par la rilpivirine
n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques. La rilpivirine a également démontré une activité antivirale
contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types
A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et
d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88
et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml). Résistance En culture
cellulaire Des souches
résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en
cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes
origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus VIH-1
résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus
fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I,
E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I. Une résistance
à la rilpivirine a été définie comme un facteur
multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC)
supérieur au seuil de sensibilité biologique de l'essai. Chez les
sujets adultes naïfs de traitement Dans l'analyse
de la résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été
utilisée, par rapport à celle utilisée dans l'analyse primaire de l'efficacité.
Dans l'analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des
études de phase III, les données de résistance à l'inclusion et au moment de
l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du
groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations
associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se
sont développées dans au moins deux cas d'échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K,
E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des
mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. La
substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I.
Dans l'analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations
associées à une resistance aux INNTI et aux INTI ; 17
parmi les 31 avaient l'association E138K et M184I. Les mutations les plus
courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine
96. Dans l'analyse
compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d'échec virologique observés
pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48
premières semaines. Dans l'analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24
(3,5%) et 14 (2,1%) cas d'échecs virologiques supplémentaires ont été
constatés, respectivement dans les bras rilpivirine
et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24
et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge
virale à l'inclusion < 100 000 copies/ml. Chez les
sujets adolescents naïfs de traitement Dans l'analyse
de la résistance réalisée à la semaine 240 de l'essai TMC278-C213, des
mutations associées à une résistance à la rilpivirine
ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en échec virologique avec des
données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des mutations
associées à une résistance à la rilpivirine ont
également développé avec le traitement au moins 1 mutation associée à une
résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques après
inclusion. En prenant en
compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez
les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes,
lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R,
E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces
mutations associées à une résistance à la rilpivirine
doivent guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de
traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant
uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas
être prédictives de l'activité de la rilpivirine chez
les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral. Comme avec les
autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider
l'utilisation d'EDURANT. Résistance
croisée Virus
présentant des mutations de résistance aux INNTI Dans un groupe
de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de
résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à
une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et
Y181C, la rilpivirine a démontré une activité
antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance
associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine
ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule
n'est pas responsable d'une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a
réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine Isolats
cliniques recombinants 62% des 4 786
isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz
et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique). Patients
adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement Dans l'analyse
compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase III (ECHO et
THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine
ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine
(analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques
croisées à d'autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine
32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine
16/42. Chez les
patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/ml, 9 des
27 patients avec un échec virologique à la rilpivirine
ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine
(analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée
suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz
3/9 et névirapine 1/9. Effets sur
l'électrocardiogramme L'effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par
jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours
d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60
adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état
d'équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas
associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. Lorsque des
posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois
par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des
adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du
temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des
valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms.
L'administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg
une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre
respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7
fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à
l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine. Efficacité
et sécurité cliniques Patients
adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement La
démonstration de l'efficacité de la rilpivirine est
basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en
double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase III TMC278-C209
(ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l'exception
du traitement optimisé (TO). Dans l'analyse d'efficacité à 96 semaines, le taux
de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 <
50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu la rilpivirine
à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO versus des patients
ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en
complément d'un TO. L'efficacité
de la rilpivirine observée dans chaque étude était
similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l'éfavirenz. Les patients
infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus
lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥ 5 000
copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à
une résistance spécifique aux INNTI. Dans l'étude ECHO, le TO était constitué
par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil
fumarate plus l'emtricitabine. Dans l'étude THRIVE,
le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate
plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir
plus la lamivudine. Dans l'étude ECHO, la randomisation
a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion. Dans l'étude
THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à
l'inclusion et aux IN(t)TI du TO. Cette analyse
a inclus 690 patients dans l'étude ECHO et 678 patients dans l'étude THRIVE
ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément. Dans l'analyse
compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et
leurs caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz.
Le tableau 3 présente certaines caractéristiques de la maladie à l'inclusion
des patients des groupes rilpivirine et éfavirenz.
TO =
traitement optimisé Le tableau 4
ci-dessous présente les résultats de l'analyse d'efficacité à 48 semaines et à
96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les
patients traités par la rilpivirine et chez les
patients traités par l'éfavirenz. Le taux de réponse
(charge virale indétectable < 50 copies/ml d'ARN du VIH-1 confirmée) à la
semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine
et le bras éfavirenz. L'incidence des échecs
virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine
que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ;
cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les 48
premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des
évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz
que dans le bras rilpivirine à la semaine 96. La
majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières
semaines de traitement.
TO=traitement
optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de
traitement. ND=non déterminé * Intention de
traiter, délai de perte de la réponse virologique. ± Basé sur une
approximation normale. § Sujets ayant
atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50
copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48/96. # Différence
prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l'analyse à 48 semaines : 1,6%
(-2,2%; 5,3%) et pour l'analyse à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs
de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec
un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification
et le type d'étude. ? L'échec
virologique dans l'analyse d'efficacité compilée comprend les sujets avec
rebond (charge virale confirmée ≥ 50
copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de
charge virale confirmée < 50 copies/ml,
traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité). ¶ Par exemple,
perte de suivi, non-observance, retrait du consentement. Dans l'analyse
compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par
rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 106 cellules/l dans le
groupe rilpivirine et de +219 × 106 cellules/l dans
le groupe éfavirenz [différence estimée entre les
traitements (IC à 95%) : 11,3(-6,8; 29,4)]. A partir de
l'analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de
résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du
protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l'inclusion et au
moment de l'échec sont décrits dans le tableau 5.
* Le nombre de
patients en échec virologique et avec des génotypes à l'inclusion et au moment
de l'échec était de 71, 11, et 4 pour la rilpivirine
et 30, 10 et 2 pour l'éfavirenz, associés
respectivement à : ténofovir/emtricitabine,
zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine. # Une
résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une
résistance lors d'un échec. Chez ces
patients en échec de rilpivirine et qui ont développé
une résistance à la rilpivirine, une résistance
croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a
généralement été observée. L'étude
TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de
phase IIb, menée chez des patients adultes infectés
par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de parties : une
partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle] jusqu'à 96 semaines, suivie d'une
partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l'étude en ouvert, les
patients initialement randomisés selon l'un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été traités par la rilpivirine
à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, lorsque la dose
pour les études de phase III a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle
ont reçu une dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par
jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude. Le TO
comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine. L'étude
TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de
traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 5 000
copies/ml, ayant précédemment reçu ≤ 2 semaines de traitement par un
IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant,
présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation
associée à une résistance spécifique aux INNTI. À 96 semaines,
la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités
par la rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par
rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N = 89)
a été respectivement de 76% et de 71%. L'augmentation moyenne du taux de CD4+
par rapport à l'inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients
traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et de
160 × 106 cellules/l chez les patients traités par l'éfavirenz. Parmi les
patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé une charge virale indétectable
(taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81%
des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié
à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 240
semaines. Population
pédiatrique La
pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois par jour, en association avec un
traitement optimisé (TO) sélectionné par l'investigateur contenant deux
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI), ont été évalués dans une étude de Phase II TMC278-C213, avec un
seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et
naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a
inclus 36 patients qui ont terminé l'étude après au moins 48 semaines de
traitement ou ont arrêté plus tôt. Les 36 sujets
avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient
des femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial
d'ARN du VIH-1 était de 4,8 log10 copies par ml et le taux médian initial de
cellules CD4+ était de 414 × 106 cellules/l (intervalle : 25 à 983 × 106
cellules/l). Le tableau 6
résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de l'essai
TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d'un échec virologique jusqu'à la
semaine 48 et trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en
raison d'un événement indésirable à la semaine 48, et aucun autre sujet n'a
arrêté en raison d'événements indésirables lors de l'analyse de la semaine 240.
N = nombre de
sujets par groupe de traitement. * Délai de
perte de la réponse virologique.en intention de
traiter § Les sujets
ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50
copies/ml) et l'ont maintenue jusqu'à la semaine 48 et à la semaine 240. ± Échec
virologique dans l'analyse d'efficacité : comprend les sujets ayant eu un
rebond (charge virale confirmée ≥ 50
copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de
charge virale confirmée < 50
copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte
d'efficacité). L'Agence
européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec la rilpivirine dans un ou
plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique Posologie
et mode d'administration pour les informations concernant l'usage
pédiatrique). Grossesse La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a
été évaluée au cours d'un essai clinique chez 19 femmes enceintes au cours des
deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique
ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine
dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus
faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12
semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de
l'étude : sur les 12 sujets ayant terminé l'étude, 10 sujets étaient
indétectables à la fin de l'étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation
de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison
d'une observance suspectée sous-optimale pour au moins 1 sujet. Aucune
transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveaux-nés
dont les mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu.
La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la
grossesse et en période post-partum. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de
sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine
chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques Posologie et mode
d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
et Propriétés pharmacocinétiques). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides Rilpivirine |
| J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AG - Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides J05AG05 - Rilpivirine |
|
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients âgés de 12 ans ou plus infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. L'exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains. Absorption Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d'EDURANT n'est pas connue. Effet des aliments sur l'absorption L'exposition à la rilpivirine a été inférieure d'environ 40% lorsque EDURANT a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d'un repas calorique normal (533 kcal) ou d'un repas hautement calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque EDURANT a été administré avec uniquement une boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50% à celles observées avec une prise au cours d'un repas. EDURANT doit être pris avec un repas pour obtenir une absorption optimale. La prise d'EDURANT à jeun ou uniquement avec une boisson énergétique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l'effet thérapeutique d'EDURANT (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Distribution La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l'albumine, est d'environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n'a pas été évaluée chez l'Homme. Biotransformation Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A). Élimination La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de 14C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l'urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l'urine. Informations supplémentaires sur les populations particulières
Population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans) Les données pharmacocinétique de la rilpivirine chez les sujets adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral recevant EDURANT 25 mg une fois par jour étaient comparables à celles des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement recevant EDURANT 25 mg une fois par jour. Dans la population pédiatrique de l'étude TMC278-C213 (33 à 93 kg), la masse corporelle n'avait aucun impact sur la pharmacocinétique de la rilpivirine, comme cela avait été observé chez les adultes. Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 12 ans sont en cours d'étude. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients âgés de moins de 12 ans (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Personnes âgées L'analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré que les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'étaient pas différentes selon les tranches d'âge (18 à 78 ans) évaluées, qui comprenaient seulement 3 sujets âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement posologique d'EDURANT n'est nécessaire chez les patients âgés. EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Sexe Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes. Origine ethnique L'analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l'origine ethnique n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine. Insuffisance hépatique La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant 8 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles appariés, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l'exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est proposé mais la prudence est recommandée. EDURANT n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Co-infection par les virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine. Insuffisance rénale Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, EDURANT doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite d'une altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale terminale, l'association d'EDURANT à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Grossesse et période post-partum L'exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2ème et 3ème trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir tableau 7). La diminution des paramètres pharmacocinétiques de la rilpivirine non liée (c'est-à-dire active) au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale. Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2ème trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du 3ème trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum.
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Toxicité à dose répétée Une toxicité hépatique associée à l'induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.
Étude de toxicité de reproduction Les études chez l'animal n'ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou foetale significative ni d'effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n'a été observé avec la rilpivirine chez le rat et le lapin. Les expositions embryofoetales pour lesquelles aucun effet toxique n'est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à l'exposition chez l'Homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.
Carcinogénèse et mutagénèse Le risque carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) à la rilpivirine ont été 21 fois (souris) et 3 fois (rats) supérieures à celles observées chez l'Homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour. Chez le rat, aucune néoplasie liée au médicament n'a été observée. Chez la souris, des néoplasmes hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques des rongeurs.
Le test de mutation inverse d'Ames in vitro en l'absence et en présence d'un système d'activation métabolique, et l'essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont donné un résultat négatif. La rilpivirine n'a pas induit d'aberration chromosomique dans le test du micronucleus in vivo chez la souris. |
Sans objet |
| Durée de conservation : 3 ans Précautions particulières de conservation :A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière. |
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 75 ml avec une fermeture résistant à l'épreuve des enfants en polypropylène (PP) et un opercule scellé par induction. Chaque boîte contient un flacon de 30 comprimés. |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. |
SURVEILLANCE du traitement : - DIMINUTION DE |
Ce médicament ne guérit pas l'infection par le VIH. Il fait partie d'un traitement qui réduit la quantité de virus dans le sang. Il existe toujours un risque de transmettre le VIH à d'autres personnes par contact sexuel ou par contamination par le sang pendant un traitement. Des précautions appropriées doivent être prises pour empêcher la transmission de la maladie par contact sexuel (utilisation d'un préservatif, par exemple) ou par contamination sanguine. EN CAS D'OUBLI D'UNE DOSE dans les 12 heures suivant l'horaire de la prise habituelle, prendre dès que possible avec un repas et poursuivre le schéma posologique normal. En cas d'oubli une dose plus de 12 heures après l'horaire de la prise habituelle, ne pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel. EN
CAS DE VOMISSEMENT dans les 4 heures suivant la prise, prendre un autre
comprimé avec un repas. En cas de vomissement plus de 4 heures suivant
la prise, ne pas prendre une autre dose avant la prochaine dose
normalement prévue. - symptômes d'infections, |
| Code CIP7 | 2194729 |
| Code CIP13 | 3400921947298 (Code 13 référent) |
| Code UCD7 | 9382730 |
| Code UCD13 | 3400893827307 |
| Code CIS | 63025141 |
| Médicament T2A | Non |
| Laboratoire titulaire AMM | JANSSEN CILAG |
| Laboratoire exploitant | JANSSEN CILAG 1 rue Camille Desmoulins TSA 91003 92787 ISSY LES MOULINEAUX CEDEX Tel : 01 55 00 45 00 Fax : 01 55 00 28 85 Site Web : https://www.janssen.com/france |
| Prix de vente TTC | 203.73 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
| Taux de TVA | 2.1 % |
| Base de remboursement SS | 203.73 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
| Taux SS | 100 % |
| Code Acte pharmacie | PH1 |
| Médicament d'exception | Non |
| Agrément collectivités | Oui |
| Liste | Liste I |
| Statut | Médicament - AMM Européenne |
| Date AMM | 28/11/2011 |
| Rectificatif d'AMM | 10/08/2021 |
| Numéro AMM | EDURANT 25 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30 : EU/1/11/736/001 |
| Marque | EDURANT |
| Gamme | Sans gamme |
L'évaluation de la sécurité d'emploi est basée sur l'analyse à 48 semaines de l'étude de Phase II
TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, dans laquelle 36 patients
adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement
antirétroviral, pesant au moins 32 kg ont reçu la rilpivirine (25 mg
une fois par jour), en association avec d'autres agents antirétroviraux
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée médiane
d'exposition chez les patients était de 63,5 semaines. Aucun patient
n'a arrêté le traitement en raison des effets indésirables. Aucun
nouvel effet indésirable n'a été identifié en comparaison à ceux
observés chez les adultes.
