Gélule.

• Myoclonie post-anoxique de Lance et Adams

Mode d'administration

VOIE ORALE.

Les gélules doivent être avalées, avec un verre d'eau, de préférence au milieu des repas.

Cette forme pharmaceutique n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route).

En cas de nécessité et chez l'enfant de moins de 6 ans, les gélules peuvent être ouvertes et son contenu dissout dans l'eau.

Posologie

Adapter la posologie individuellement en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. Lors de l'instauration du traitement, la dose doit être augmentée graduellement sur 2 à 4 semaines.

La réponse est généralement rapide, de l'ordre de 7 jours.

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 15 ans:

La posologie usuelle est comprise entre 700 mg et 1 g par jour (7 à 10 gélules).

Chez l'enfant de moins de 15 ans:

La posologie usuelle est de 0,3 à 7 mg/kg/jour, la posologie maximale peut atteindre jusqu'à 10 mg/kg/jour.

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ;

·         Insuffisance rénale sévère;

·         Tumeurs carcinoïdes du grêle;

·         Association aux IMAO non sélectifs.

• Insuffisance rénale sévère

• Tumeur carcinoïde du grêle

• Grossesse

• Allaitement

La Lévotonine n'est pas un médicament des états dépressifs.

Avant de débuter le traitement s'assurer de l'absence d'affections rénale ou cardiaque.

La présence du métabolite acide 5 hydroxy indole acétique (5-HIAA) dans l'urine peut gêner certains tests nécessaires pour le diagnostic des tumeurs carcinoïdes.

Les inhibiteurs de la décarboxylase périphérique (benzéraside et carbidopa) produisent une inhibition partielle de la décarboxylase extracérébrale de l'oxytriptan et augmentent ainsi la concentration plasmatique en oxytriptan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Syndrome de sevrage:

Chez des patients traités par des doses supérieurs aux doses maximales conseillées, lors de l'arrêt brutal du traitement, un syndrome de sevrage a été observé avec tremblements, coryza, confusion et chez les patients prédisposés, un état de mal épileptique.

Ce médicament contient du « sulfite » et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.

• Affection rénale

• Affection cardiaque

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueur, confusion voire coma. Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement, et d'au moins une semaine entre l'arrêt du traitement et le début de l'IMAO.

Associations déconseillées

+ IMAO-A sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueur, confusion voire coma. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Linézolide

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie, sueur, confusion voire coma. Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie parentérale)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque. Limiter l'apport, par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte

Grossesse

Compte tenu des données disponibles, il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliser la lévotonine au cours de la grossesse quel qu'en soit son terme.

En effet:

·         les données cliniques sont insuffisantes,

·         les données animales sont rassurantes.

Allaitement

Le passage de lévotonine dans le lait maternel n'est pas connu. Aussi, par mesure de précaution il est préférable d'éviter d'allaiter au cours d'un traitement par lévotonine.

La Lévotonine peut provoquer des effets indésirables susceptibles de modifier la vigilance ou la vision. La prudence lors de la conduite de véhicules ou la manipulation de machines est recommandée.

Les terminologies suivantes ont été utilisées afin de classer l'apparition d'effets indésirables:

Environ 30 % des patients traités peuvent présenter des effets indésirables dus à la Lévotonine. Ces effets peuvent témoigner d'une dose trop élevée, et peuvent être le plus souvent évités par une augmentation progressive de la posologie.

Ils peuvent être atténués par une diminution de la posologie ou un traitement symptomatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquentes: éosinophilie asymptomatique.

Rares: leucocytose, saignements.

Affections du système immunitaire

Peu fréquentes: syndrome éosinophilie/myalgies. Le Syndrome éosinophilie-myalgies, se manifeste par des éruptions à type d'urticaire, parfois sclérodermiforme, des douleurs des muscles et des articulations, ainsi qu'une raideur. Des signes respiratoires avec dyspnée toux, une fièvre peuvent être présents. Il existe une leucocytose et une éosinophilie périphérique. Lors des biopsies musculaires, on constate une inflammation leucocytaire (avec très peu d'éosinophiles), ainsi qu'une fibrose des muscles.

Rares: coryza, dyspnée.

Affections psychiatriques

Fréquentes: désinhibition, agitation, irritabilité, agressivité, euphorie, confusions.

Peu fréquentes: hallucinations, délires.

Rares: dépression.

Très rare: syndrome sérotoninergique.

Affections du système nerveux

Fréquentes: somnolence, céphalées.

Non fréquentes: insomnies, tremblements, ataxie, flou visuel, mydriase.

Rares: dystonie, aggravation des myoclonies, cauchemar.

Affections gastro-intestinales (23%)

Très fréquentes: nausées, vomissements.

Fréquentes: diarrhée, douleurs abdominales.

Rare: anorexie.

Les troubles gastriques disparaissent habituellement après quelques semaines de traitement.

Affections de la peau et du tissu sous cutané:

Peu fréquentes: urticaire,

Rares: allergie, sueurs, syndrome sclérodermiforme. Ce syndrome associe morphées pseudobulleuses, éosinophilie, prurit, sensation d'épaississement cutané en cuirasse du thorax et de l'abdomen, mais sans sclérodactylie ni téléangiectasie. L'examen clinique montre une infiltration oedémateuse des avant-bras et des plaques scléreuses pigmentées, bien limitées, à type de morphées, siégeant sur les flancs, les cuisses, les jambes et le dos. Sur certaines plaques, des bulles flasques ont été décrites, avec oedème important du derme superficiel responsable des décollements bulleux, ainsi qu'une fibrose du derme moyen et profond. Ce syndrome est à rapprocher du Syndrome éosinophilie-myalgies.

Troubles généraux

Peu fréquentes: vasodilatation périphérique, oedèmes, prise de poids, fièvre.

Rares: bradycardie.

En raison de la présence de sulfite, risque des réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

• Eosinophilie

• Leucocytose

• Saignement

• Syndrome éosinophilie/myalgie

• Urticaire sclérodermiforme

• Douleur des muscles

• Douleur des articulations

• Raideur musculosquelettique

• Toux

• Fièvre d'hypersensibilité

• Fibrose des muscles

• Coryza

• Dyspnée

• Désinhibition

• Agitation

• Irritabilité

• Agressivité

• Euphorie

• Confusion

• Hallucinations

• Délire

• Dépression

• Syndrome sérotoninergique

• Somnolence

• Céphalée

• Insomnie

• Tremblement

• Ataxie

• Flou visuel

• Mydriase

• Dystonie

• Aggravation des myoclonies

• Cauchemars

• Nausée

• Vomissement

• Diarrhée

• Douleur abdominale

• Anorexie

• Urticaire

• Allergie cutanée

• Sueurs

• Syndrome sclérodermiforme

• Morphée pseudobulleuse

• Prurit

• Sensation d'épaississement cutané en cuirasse du thorax et de l'abdomen

• Infiltration oedémateuse des avant-bras

• Plaques scléreuses pigmentées

• Fibrose du derme

• Vasodilatation périphérique

• Oedème

• Prise de poids

• Fièvre

• Bradycardie

• Réaction allergique

• Réaction anaphylactique

• Bronchospasme

Il n'existe pas de données chez l'homme, mais l'association avec des médicaments augmentant la concentration de sérotonine pourrait provoquer un syndrome sérotoninergique (par exemple les inhibiteurs de la décarboxylase périphérique utilisés au cours d'études cliniques pour améliorer la biodisponibilité de la Lévotonine. Une inhibition quasi complète de la décarboxylase est observée avec des doses de 100-150 mg/j chez l'adulte).

Classe pharmacothérapeutique: Autres médicaments du système nerveux, code ATC: N07XX.

L'oxitriptan ou L-5 hydroxytryptophane est le précurseur immédiat de la sérotonine (5-hydroxytryptamine), neuromédiateur impliqué dans de nombreux systèmes de régulation cérébrale.

L'action du 5-HTP lévogyre semble supérieure à celle de la forme racémique.

Absorption

Prise seule par voie orale, l'oxitriptan est rapidement métabolisé en sérotonine par des décarboxylases périphériques (muqueuse gastrique, petit intestin, foie et reins) et sa biodisponibilité est très faible. Une meilleure biodisponibilité, très variable cependant (de 47 à 84 %) est obtenue quand elle est associée à un inhibiteur de la décarboxylase périphérique (carbidopa ou benzéraside, par exemple) durant la phase d'absorption.

Distribution - biotransformation

Après administration orale, l'oxitriptan est rapidement métabolisé en sérotonine par une décarboxylase des acides aminés L-aromatiques ou par la 5-HTP décarboxylase. Dans le cerveau, elle se trouve dans les noyaux catécholinergiques et la barrière hématoencéphalique.

L'oxitriptan ne franchit donc que partiellement la barrière hématoencéphalique pour se transformer en sérotonine dans le cerveau grâce à l'intervention d'une décarboxylase cérébrale. Il existe une proportionnalité directe entre les concentrations de 5-HTP plasmatiques et celles du LCR.

L'administration de 5-hydroxytryptophane permet donc l'augmentation de la concentration cérébrale en 5-HT. Cependant, la plus grande partie du 5-hydroxytryptophane est détruite sous l'action des décarboxylases périphériques avant d'atteindre les zones cérébrales. C'est pourquoi un inhibiteur de cette décarboxylase périphérique des amines aromatiques (benzérazide, carbidopa) qui ne peuvent pas franchir la barrière hémato-encéphalique, permet d'augmenter l'accumulation du 5-HT dans le sang après une administration orale.

Aux doses thérapeutiques, 19% de 5-HTP circulant est fixé aux protéines sériques. Le 5-HTP ne déplace pas le tryptophane des protéines sériques. Les concentrations de 5-HTP dans le LCR sont évaluées à 24% de celles de 5-HTP plasmatiques.

La demi-vie de l'oxitriptan est très variable d'un individu à un autre.

Le 5-HTP s'accumule dans le plasma de façon non linéaire.

Elimination

La sérotonine est métabolisée par une monoamine oxydase en acide 5-hydroxy-indole acétique (5-HIAA) que l'on retrouve dans les urines.

Le L-5 hydroxytryptophane est faiblement toxique par voie orale après administration unique chez le rongeur et chez le singe.

Le L-5 hydroxytryptophane a fait l'objet d'études de toxicité par administration réitérée jusqu'à 6 mois chez le rat, le chien et 3 mois chez le singe. Chez le rat, le L-5 hydroxytryptophane présente un effet néphrotoxique; cet effet n'a pas été retrouvé chez le chien et le singe qui apparaît comme étant l'espèce la moins sensible aux effets toxiques du L-5 hydroxytryptophane, cette différence de sensibilité apparaît comme étant due à la capacité de transformation du L-5 hydroxytryptophane en sérotonine.

Le L-5 hydroxytryptophane a fait l'objet d'études de tératogenèse chez le rat et chez la souris. Un effet tératogène a été noté chez le rat sous la forme de malformations viscérales et squelettiques qui ne sont apparues qu'à une dose fortement maternotoxique dans une des 2 études, tandis que cet effet n'a pas été noté dans 2 études chez la souris chez qui seul un effet foetotoxique a été noté à fortes doses.

Le L-5 hydroxytryptophane n'a présenté aucun potentiel mutagène in vitro dans le test d'Ames et dans le test du lymphome de souris.

Aucune donnée de cancérogenèse n'est disponible.

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières.

INTERFERENCES AVEC LES TESTS DE LA BORATOIRE pour le diagnostic des tumeurs carcinoïdes (présence du métabolite 5-Hydroxy indole acétique dans l'urine).