Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimés pelliculés ronds, de couleur blanche, de 10,7 mm de diamètre, portant, sur une face, « GSI » et sur l'autre face, « 200 ».
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Chaque comprimé pelliculé contient 163 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate). Chaque comprimé contient 104 mg de lactose (sous forme de monohydrate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Noyau Croscarmellose sodiqueLactose monohydraté Stéarate de magnésium (E572) Cellulose microcristalline (E460) Amidon prégélatinisé Pelliculage Triacétate de glycérol (E1518)Hypromellose (E464) Lactose monohydraté Dioxyde de titane (E171)
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Infection par le VIH-1 Viread 163 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à moins de 12 ans et pesant de 22 kg à moins de 28 kg présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l'utilisation de médicament de première intention. Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d'un traitement par Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l'historique du traitement des patients. Infection par l'hépatite B Viread 163 mg comprimés pelliculés est indiqué pour le traitement de l'hépatite B chronique chez des patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 12 ans et pesant de 22 kg à moins de 28 kg présentant :
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Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH et/ou le traitement de l'hépatite B chronique. Posologie VIH-1 et hépatite B chronique La dose recommandée pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans, pesant de 22 kg à < 28 kg et pouvant avaler des comprimés pelliculés est d'un comprimé de 163 mg à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 123 mg et 204 mg comprimés pelliculés pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans et pesant de 17 kg à < 22 kg et de 28 kg à < 35 kg, respectivement. Viread est également disponible sous forme de granulés à 33 mg/g pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans pesant moins de 17 kg ou ne pouvant pas avaler des comprimés pelliculés. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Viread 33 mg/g granulés. La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur un examen approfondi des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d'un traitement prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatite B résistants et les incertitudes concernant l'impact à long terme de la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative. Durée du traitement chez les patients pédiatriques atteints d'hépatite B chronique La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit : · Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive. · Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Un arrêt du traitement pourra être également envisagé après qu'une suppression virologique stable est atteinte (c'est-à-dire, pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient. Dose oubliée Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement. Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Viread, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de Viread, il est inutile qu'il prenne une autre dose. Populations particulières Insuffisance rénale L'utilisation du ténofovir disoproxil n'est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Si Viread 163 mg comprimés pelliculés est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 ou les enfants atteints d'hépatite B chronique âgés de moins de 2 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Viread 163 mg comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture. |
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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Informations générales Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de débuter le traitement par ténofovir disoproxil (voir plus bas : Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B). VIH-1 Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Hépatite B Les patients devront être informés qu'il n'a pas été prouvé que le ténofovir disoproxil prévienne le risque de transmission du VHB par contacts sexuels ou contamination par le sang. Des précautions adaptées doivent continuer à être prises. Co-administration d'autres médicaments · Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. · Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil. · La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l'abacavir, ainsi qu'à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour. Effets rénaux et osseux dans la population adulte Effets
rénaux Insuffisance
rénale Effets
osseux Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une réduction de la densité minérale osseuse (DMO). Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude. Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur l'impact du ténofovir disoproxil sur l'état osseux et le risque de fractures, il convient d'envisager d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures. La suspicion
ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée. Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d'évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décision d'arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d'une supplémentation. Effets
rénaux Surveillance rénale Prise en
charge de la fonction rénale Co-administration
et risque de toxicité rénale Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si le ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale. Un risque plus élevé d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée. Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. A moins d'être réellement nécessaire, l'utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Insuffisance
rénale Effets
osseux La détection ou la suspicion d'anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue. Maladie
hépatique Exacerbations
de l'hépatite Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique. Les exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent même s'avérer fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Co-infection par l'hépatite C ou D : Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D. Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B : En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un traitement par association appropriée d'antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie du processus de clairance du VHB lors du traitement par ténofovir, voir plus haut : Exacerbations de l'hépatite. Utilisation
avec certains agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C Poids
corporel et paramètres métaboliques Dysfonctionnement
mitochondrial à la suite d'une exposition in utero Syndrome de
restauration immunitaire Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement. Ostéonécrose Excipients Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ». |
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Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d'élimination du ténofovir. Utilisation concomitante non recommandée Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil. Didanosine Médicaments éliminés par voie rénale L'utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil. Autres interactions Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
donné des résultats similaires. 2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir. 3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d'obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC. Etudes menées avec d'autres médicaments Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
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Grossesse Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le f?tus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire. Dans la littérature, il a été montré que l'exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l'immunoglobuline de l'hépatite B et du vaccin contre l'hépatite B chez les nourrissons. Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestation jusqu'à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu'à 12 mois après l'accouchement. Aucun signal de sécurité n'est ressorti de ces données. Allaitement De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de l'hépatite B à la naissance, une mère infectée par l'hépatite B peut allaiter son nourrisson. Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantité et l'exposition des nourrissons via le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées, aucun effet indésirable n'a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mères infectées par le VHB utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter. En règle générale, il est déconseillé aux mères infectées par le VIH d'allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIH au nouveau-né. Fertilité On dispose de données cliniques limitées relatives à l'effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du ténofovir disoproxil sur la fertilité. |
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par le ténofovir disoproxil. |
Résumé du profil de sécurité d'emploi VIH-1 et hépatite B : De rares cas d'effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (voir rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi). VIH-1 : Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1 % des patients adultes traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables gastro- intestinaux. Hépatite B : Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les patients infectés par le VHB, l'effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil a été la nausée (5,4 %). Une exacerbation aiguë de l'hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Tableau récapitulatif des effets indésirables Études cliniques sur le VIH-1 :L'évaluation de la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance issues des études cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 2. L'évaluation de la tolérance issue des données d'études cliniques sur le VIH-1 est basée sur l'expérience acquise au cours de deux études, l'une réalisée chez 653 patients adultes prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l'autre, étude comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients adultes naïfs recevant un traitement par le 245 mg de ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'éfavirenz pendant 144 semaines. Études cliniques sur l'hépatite B : L'évaluation de la tolérance issue des données d'études cliniques sur le VHB est principalement basée sur l'expérience acquise au cours de deux études comparatives contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de ténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en conformité avec le profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale d'environ - 4,9 ml/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m2 (selon l'équation modification of diet in renal disease [MDRD]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir disoproxil après l'initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l'équation de Cockcroft-Gault) et de - 0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon l'équation MDRD). Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines. Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7 % des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable ; chez 9 % des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après 168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4 % (2/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) des patients du groupe entécavir ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 13 % (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) des patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl. À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7 % (3/45) dans le groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) dans le groupe entécavir. Les patients présentant un score de Child Pugh Turcotte (CPT) élevé à l'initiation du traitement sont exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Patients atteints d'une hépatite B chronique résistante à la lamivudine : aucun nouvel effet indésirable lié au ténofovir disoproxil n'a été identifié lors d'une étude randomisée en double aveugle (GS-US- 174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139) pendant 240 semaines. Les effets indésirables susceptibles d'être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci- dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
2 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d'accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n = 7 319). Description de certains effets indésirables particuliers Acidose lactique Paramètres métaboliques Syndrome de restauration immunitaire Ostéonécrose Hépatite B : Exacerbations de l'hépatite après l'arrêt du traitement Population pédiatrique Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Dans l'étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration glomérulaire (DFG) estimé qui étaient comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s'est améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Hépatite B chronique Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans infectés par le VHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Autre(s) population(s) particulière(s) Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement Déclaration des effets indésirables suspectés
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Symptômes En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d'identifier d'éventuelles manifestations toxiques (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité préclinique) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en ?uvre. Prise en charge Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale. |
Classe
pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs
nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF07 Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques Le fumarate de
ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir
disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la
substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le
ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir
diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires
exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie
intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang
périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le
ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase
du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique
naturel et après incorporation dans l'ADN au niveau de la terminaison de la
chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases
cellulaires α, β et ?. Le ténofovir s'est également avéré sans effet
sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique
lors des tests in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 300
µmol/l. Données
relatives au VIH Activité
antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour
produire une inhibition de 50 % (CE50) des souches sauvages de laboratoire du
VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires
lymphoïdes et s'élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de
sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1
des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les
monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in
vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de 4,9 µmol/l dans les cellules
MT-4. Résistance : Des souches VIH-1
dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase inverse
présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains
patients (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit
être évité chez les patients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de
souches présentant la mutation K65R (voir rubriqueMises en garde spéciales et
précautions d'emploi ). Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase
inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant
par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir. Des études
cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l'activité anti-VIH du
ténofovir disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une
résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les
patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues
de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg. Efficacité
et sécurité cliniques Les effets du
ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités
et naïfs de traitement ont été démontrés au cours d'études cliniques d'une
durée respective de 48 et 144 semaines. Dans l'étude
GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le
ténofovir disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l'initiation du traitement,
le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4
log10 copies/ml (78 % des patients avaient une charge virale < 5 000
copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4
ans. L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus à l'initiation du
traitement chez 253 patients a révélé que 94 % des patients présentaient des
mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux
inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Après 24
semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de
la charge virale par rapport à la charge virale à l'initiation du traitement
(DAVG24) était respectivement de -0,03 log10 copies/ml et -0,61 log10 copies/ml
dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (p <
0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur
du groupe ténofovir disoproxil 245 mg en termes de variation moyenne pondérée
en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport à l'initiation du
traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm3 dans le groupe ténofovir
disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008).
La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de
48 semaines (la DAVG48 a été de -0,57 log10 copies/ml, la proportion de
patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était
respectivement de 41 % et 18 %). Huit, soit 2 % des patients traités par le
ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48
premières semaines. L'étude
GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué
l'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la
stavudine chacun en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des
patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. Le
nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3, le taux plasmatique
initial moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml, 19 % des patients
avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA.
Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et
du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de
CD4 < 200 cellules/ml. L'analyse en
intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de
traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que
la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400
copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de
80 % et 76 %, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 %
dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une
charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement
de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 64 % et 63 %
dans le bras stavudine. La variation
moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement
par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de
traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Ces
variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à
144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml ;
+263 et +283 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil
245 mg et stavudine). Une réponse homogène au traitement par le ténofovir
disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le taux initial d'ARN du
VIH-1 et le nombre initial de CD4. La mutation
K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre 0,7
%). La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit
précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au
développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R
dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines
de l'essai et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire
ne s'est développée jusqu'à 144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a
été rapportée chez un patient inclus dans le bras ténofovir disoproxil. Les
analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun
autre mode de résistance au ténofovir. Données
relatives au VHB Résistance
: Aucune
mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été
identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests sur
cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et
rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont
montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type
sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G,
rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont
montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type
sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T
associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir
de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus porteurs de la
mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50
correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage. Efficacité
et sécurité cliniques La
démonstration du bénéfice apporté par le ténofovir disoproxil dans le cas de
maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques,
biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite
B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités incluaient des
patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des
patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient
des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine
à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base
des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique
compensée. Expérience
acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48
semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) Les résultats
sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle
comparant le ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients
adultes atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le
Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients
AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez
375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités). Lors de ces
deux études, le ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à
l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse
complète (définie comme un taux d'ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration
du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans
détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir
disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement
plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml par
comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux
traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d'activité
nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score
de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous). Lors de
l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de
patients dans le groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du
groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une
négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci- dessous). Tableau 3 :
Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
*
valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05. L'administration
du ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus
grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169
copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du
test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir
dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91 %, 56 % et étude GS-US-174- 0103 ; 69 %, 9
%, respectivement). La réponse au
traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients
prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par
un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant initialement un
taux d'ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les études
GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients
prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73
% des patients prétraités par un nucléoside et 69 % des patients naïfs de
traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement ; 90
% des patients prétraités par un nucléoside et 88 % des patients naïfs de
traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <
400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était normal initialement
et 88 % des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu
une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Expérience
au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et
GS-US-174-0103
a
Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) - Les
patients qui ont dû arrêter l'étude avant la
a
Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) - Les
patients qui ont dû arrêter l'étude avant la Les données de
la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient
disponibles pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les
études GS-US-174-0102 et GS-US-174- 0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 6
ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des patients initialement
sans cirrhose et 99 % (93/94) des patients initialement avec cirrhose
présentaient soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose
(score de fibrose d'Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose
(score de fibrose d'Ishak : entre 5 et 6), 26 % (24) n'ont présenté aucun
changement du score de fibrose d'Ishak et 72 % (68) ont présenté une régression
de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score
de fibrose d'Ishak. Tableau 6 :
Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs
avec maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l'inclusion
dans l'étude
a
La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement
les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles
(données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout
d'emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études). Expérience
acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités
antérieurement par la lamivudine Lors d'une
étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil Expérience
acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante (étude
GS-US-174- 0106) L'efficacité
et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245
mg associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude
randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes
AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant présenté une virémie persistante (taux
d'ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10
mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57 % des patients
randomisés dans le groupe ténofovir disoproxil, versus 60 % des patients
randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et ténofovir
disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à
la semaine 24, 66 % (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil
présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus
69 % (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et
ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients
traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB
indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la
limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60
% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir
disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement
au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs
avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement
en ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à
long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant
l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients présentant une
mono-infection par le VHB sont en cours. Expérience
acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48
semaines (étude GS-US-174-0108) L'étude
GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant
la tolérance et l'efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de
l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22),
chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe
de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score
de Child Pugh Turcotte
(CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un
taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante deux pour
cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la
lamivudine pendant au moins 6 mois, 20 % (9/45) des patients avaient reçu un
traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20 %)
présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil
et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement
était un critère composite de tolérance associant l'arrêt du traitement du fait
d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥
0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl. Parmi les
patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patients du groupe
traité par le ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe
traité par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN
du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement. Globalement,
les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions
définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus
ténofovir disoproxil (voir Tableau 7 ci dessous). Tableau 7 :
Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à
la semaine 48
a
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus
le groupe entécavir = 0,622, Expérience
au-delà de 48 semaines dans l'étude GS-US-174-0108 Expérience
acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d'un VHB résistant à la
lamivudine (étude GS-US-174-0121) Après 240
semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisés dans le groupe
traité par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB < 400
copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %) ont présenté une normalisation du taux
d'ALAT. Après 240 semaines de traitement par l'emtricitabine plus le ténofovir
disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %) ont présenté un taux d'ADN du VHB <
400 copies/ml et 59 patients sur 83 (71 %) ont présenté une normalisation du
taux d'ALAT. Parmi les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité
par le ténofovir disoproxil, 16 patients sur 65 (25 %) ont présenté une perte
de l'AgHBe et 8 patients sur 65 (12 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe
au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés dans le
groupe traité par l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur
68 (19 %) ont présenté une perte de l'AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ont
présenté une séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Deux patients
randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ont présenté une
perte de l'AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs. Cinq patients
randomisés dans le groupe traité par l'emtricitabine plus le ténofovir
disoproxil ont présenté une perte de l'AgHBs et 2 de ces 5 patients ont
présenté une séroconversion anti-HBs. Résistance
clinique Chez 215
patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs
(GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double
aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir
disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été
évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance
génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB
> 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n =
2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie
ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n'a été identifiée. Dans l'étude
GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées
à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de
l'étude) ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à
168 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VHB
prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la
semaine 48. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au
ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats. Une analyse
génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au
ténofovir disoproxil n'a été détectée chez ces patients. Dans l'étude
GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une
résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu'à 240 semaines. Au total, 4
patients ont présenté un épisode virémique (taux d'ADN du VHB 400 copies/ml)
lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des données de
séquençage obtenues à partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de
l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 2 de ces 4 patients.
Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au ténofovir
disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats. Dans une étude
pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des
mutations associées à une résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude)
ont dans un premier temps reçu du ténofovir disoproxil en aveugle pendant une
période allant jusqu'à 72 semaines, puis un relais par le ténofovir disoproxil
en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir disoproxil -
ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont été
effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux d'ADN du VHB
> 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la semaine 72 (n = 5), à la
semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre
patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l'initiation de l'étude) ont dans un premier temps reçu le placebo
en aveugle pendant 72 semaines, puis 52/54 patients ont reçu le ténofovir
disoproxil (groupe PLB - ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de
résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un
taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144
(n = 7) et à la Dans une étude
pédiatrique (GS-US-174-0144), des données génotypiques appariées obtenues à
partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le
traitement chez des patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en aveugle
étaient disponibles à la semaine 48 pour 9 patients sur 10 présentant un taux
plasmatique d'ADN du VHB > 400 copies/ml. Des données génotypiques appariées
obtenues à partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et
pendant le traitement chez des patients passés au ténofovir disoproxil en
ouvert depuis le ténofovir disoproxil en aveugle (groupe ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil) ou depuis le placebo (groupe PLB- ténofovir
disoproxil) après au moins 48 semaines de traitement en aveugle étaient
disponibles pour 12 patients sur 16 à la semaine 96, 4 patients sur 6 à la
semaine 144 et 4 patients sur 4 à la semaine 192 présentant un taux plasmatique
d'ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à
une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats aux
semaines 48, 96, 144 ou 192. Population
pédiatrique VIH-1 :
Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés
de 12 à Chez les
patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de
densité minérale osseuse (DMO) était, à l'initiation du traitement,
respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et
-0,584 pour l'ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la
semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps,
respectivement pour les Dans l'étude
GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une
suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la
stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du
ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48),
soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48
semaines. À la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le
ténofovir disoproxil et 92 % des patients du groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400
copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant
conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était
principalement influencée par le nombre plus élevé d'arrêts de traitement dans
le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes
étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir
disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine
48. Des baisses de
DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités
par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score
moyen de DMO était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,034 et
-0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l'ensemble du
corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la
phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de
-0,184 et -0,027 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes
ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO
au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l'ensemble du corps était plus
faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le
groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un
patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la
stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO
au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau
du rachis lombaire et de Dans l'étude
GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements
indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4
d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition
médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines). Hépatite B
chronique : Dans l'étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe
positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB
[ADN du VHB ≥ Après 72
semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un
traitement par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu'à la semaine 192. Après
la semaine 72, la suppression virologique était maintenue chez les patients
ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en double aveugle puis en
ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des
patients du groupe ténofovir disoproxil ténofovir disoproxil présentaient un
taux d'ADN du VHB Tableau 8 :
Mesure de la densité minérale osseuse à l'inclusion, à la semaine 72 et à la
semaine 192
n/a = non applicable. La réponse au
traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de
traitement et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de
traitement et 80 % (8/10) des patients prétraités ayant présenté un taux d'ADN
du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La réponse au traitement
par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui
étaient AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à
l'inclusion, 77 % (43/56) des patients AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des
patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d'ADN du VHB Après au moins
48 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait passer
au traitement par ténofovir disoproxil en ouvert jusqu'à la semaine 192. Après
la semaine 48, la suppression virologique était maintenue pour les patients
ayant reçu le ténofovir disoproxil en double aveugle suivi du ténofovir
disoproxil en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 83,3
% (50/60) des patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil
présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine
192. Parmi les patients ayant reçu le placebo pendant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB Les données
relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l'étude GS-US-174-0144
sont résumées dans le Tableau 9 : Tableau 9 :
Mesure de la densité minérale osseuse à l'inclusion, à la semaine 48 et à la
semaine 192
a Aucun patient supplémentaire ne présentait de diminutions de la DMO ≥ 4 % au-delà de la semaine 48 L'Agence
européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la
population pédiatrique en cas d'infection par le VIH-1 et d'hépatite B
chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les
informations concernant l'usage pédiatrique). |
Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Ténofovir disoproxil Gastro-Entéro-Hépatologie Traitement des hépatites virales chroniques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Ténofovir disoproxil |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AF - Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides J05AF07 - Ténofovir disoproxil |
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde. Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active. Absorption Distribution Biotransformation Élimination Les études ont établi que la voie d'élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l'urine par le biais de la protéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4). Linéarité/non-linéarité Sexe Origine ethnique Population pédiatrique Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d'âges chez les patients pédiatriques
Hépatite B chronique : À l'état d'équilibre, l'exposition au ténofovir chez les patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour. L'exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel (comprimé ou granulés) jusqu'à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu'à une dose maximale de 245 mg. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH, non infectés par le VHB avec différents degrés d'insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng·h/ml chez les patients ayant une ClCr >80 ml/min à 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml et 15 985 (45 %) ng·h/ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère. La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non hémodialysés dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n'a pas été étudiée. La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est disponible (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Pharmacocinétique intracellulaire
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Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit- dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle dela DMO. Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l'une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors d'un test de synthèse non programmée de l'ADN sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo. Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez l'homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère. Évaluation du risque environnemental La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont persistants dans l'environnement.
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Sans objet. |
Durée de conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. |
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfants en polypropylène, contenant 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice. Boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés. |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. |
ENFANT
de moins de 18 ans :
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ATTENTION A LA CONTAMINATION par le sang ou par contacts sexuels : penser à SE PROTEGER. CONTROLER l'âge et le poids de l'enfant pour vérifier que ce médicament est adapté à son cas. - Raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir. - Respiration profonde et rapide, somnolence, nausées, vomissements et douleur dans le ventre. - Urines très abondantes et sensation de soif, modifications de l'urine et douleurs dorsale. - Douleurs osseuses, fractures. |
Code CIP7 | 2678893 |
Code CIP13 | 3400926788933 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9393550 |
Code UCD13 | 3400893935507 |
Code CIS | 60493359 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | GILEAD SCIENCES IRELAND UC |
Laboratoire exploitant | GILEAD SCIENCES 65 Quai Georges Gorse 92100 BOULOGNE BILLANCOURT Tel : 01 46 09 41 00 Fax : 01 46 09 41 72 Mail : FRMed.Info@gilead.com Site Web : https://www.gilead.fr/ |
Prix de vente TTC | 167.51 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
Base de remboursement SS | 167.51 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 100 % |
Code Acte pharmacie | PH1 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM Européenne |
Date AMM | 22/11/2012 |
Rectificatif d'AMM | 24/02/2022 |
Numéro AMM | VIREAD 163 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30 : EU/1/01/200/006 |
Marque | VIREAD |
Gamme | Sans gamme |