Granulés. Granulés enrobés blancs au goût masqué. |
Chaque cuillère-mesure correspond à un gramme de granulés et contient 33 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate). Excipient à effet notoire Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Éthylcellulose (E462)
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Infection par le VIH-1 Viread 33 mg/g granulés est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à moins de 6 ans et de plus de 6 ans (dans le cas où la forme galénique solide n'est pas adaptée) présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l'utilisation de médicament de première intention. Viread 33 mg/g granulés est également indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1 dans le cas où la forme galénique solide n'est pas adaptée. Chez l'adulte, la démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d'infection par le VIH-1 s'appuie sur les résultats d'une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des études dans lesquelles Viread était ajouté au traitement stable de base existant (généralement, une trithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml). Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d'un traitement par Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l'historique du traitement des patients. Infection par le virus de l'hépatite B Viread 33 mg/g granulés est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique dans le cas où la forme galénique solide n'est pas adaptée présentant : · une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). · un virus de l'hépatite B présentant une résistance prouvée à la lamivudine (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). · une maladie hépatique décompensée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Viread 33 mg/g granulés est également indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans atteints d'hépatite B chronique dans le cas où la forme galénique solide n'est pas adaptée : · une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une maladie en phase immunitaire active, c'est-à-dire une réplication virale active et une élévation constante des taux sériques d'ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Concernant la décision d'instaurer le traitement chez les patients pédiatriques, voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques. |
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Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH et/ou le traitement de l'hépatite B chronique. Posologie VIH-1 et hépatite B chronique Adultes et
adolescents âgés de 12 à < 18 ans et pesant ≥ 35 kg : Viread est également disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 245 mg pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez les adultes et adolescents âgés de 12 à <18 ans pesant ≥ 35 kg. Enfants
âgés de 2 à <12 ans : On dispose de données cliniques limitées sur l'administration orale de granulés à une dose de 6,5 mg/kg. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité doivent être étroitement surveillées. Tableau 1 : Posologie chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans
Viread est également disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 123 mg, 163 mg et 204 mg pour le traitement de l'infection par le VIH-1 et de l'hépatite B chronique chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans, pesant ≥ 17 kg et < 35 kg et en mesure de prendre des médicaments sous forme solide. Veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments. La décision de traiter les patients pédiatriques (adolescents et enfants) doit être basée sur un examen approfondi des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à long terme avec un traitement continu doivent être mesurés au regard du risque d'un traitement prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatite B résistants et les incertitudes concernant l'impact à long terme de la toxicité osseuse et rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée due à une hépatite B chronique AgHBe positive ; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients ayant une maladie AgHBe négative. Durée du traitement chez l'adulte et les patients pédiatriques atteints d'hépatite B chronique La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit : · Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive. · Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Un arrêt du traitement pourra être également envisagé après qu'une suppression virologique stable est atteinte (c'est-à-dire pendant au moins 3 ans) à condition que les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB soient contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient. L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients adultes présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose. Dose oubliéeSi un patient oublie de prendre une dose de Viread et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Viread dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Viread et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement. Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Viread, il doit prendre une autre dose. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de Viread, il est inutile qu'il prenne une autre dose. Populations particulièresPersonnes âgées Il n'y a pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique pour les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance
rénale Chez
l'adulte Insuffisance
rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) Il est recommandé d'adapter la dose quotidienne de ténofovir disoproxil présentée en granulés à 33 mg/g chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) selon une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique chez des sujets séronégatifs pour le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse. Ces données pharmacocinétiques modélisées n'ont pas été confirmées par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance
rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) Insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous
hémodialyse Pour les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 19 ml/min : Il est recommandé d'administrer 33 mg (1 cuillère-mesure) de granulés de ténofovirdisoproxil à 33 mg/g une fois par jour. Patients sous hémodialyse : 16,5 mg (0,5 cuillère-mesure) de granulés de ténofovir disoproxil à 33 mg/g peuvent être administrés après la fin de chaque séance d'hémodialyse de 4 heures. Ces adaptations de la posologie n'ont pas été confirmées dans le cadre d'études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min. Patients
pédiatriques Insuffisance
hépatique Si Viread est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Population
pédiatrique Mode
d'administration Viread doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture. |
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. | Déconseillé dans les cas suivants :
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Informations
générales VIH-1 Hépatite
B Co-administration
d'autres médicaments · Viread
ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir
disoproxil ou du ténofovir alafénamide. · Viread
ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil. · La
co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas
recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres
formes d'interactions). Trithérapie
comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques Effets
rénaux et osseux dans la population adulte Surveillance
rénale Prise en
charge de la fonction rénale Co-administration
et risque de toxicité rénale Des cas
d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par
anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs
AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et
présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si le ténofovir
disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une
surveillance adéquate de la fonction rénale. Un risque plus
élevé d'insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le
ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé
par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction
rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients
présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir
disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement
évaluée. Le ténofovir
disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des
médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, impliquant les
protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou
la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces
protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion
tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir.
Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés
par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport
hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. A moins
d'être réellement nécessaire, l'utilisation concomitante de ces médicaments
sécrétés par la même voie d'élimination rénale n'est pas recommandée. Cependant
si cette association ne peut être évitée, une surveillance hebdomadaire de la
fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Insuffisance
rénale Patients
adultes présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les
patients sous hémodialyse Effets
osseux Le ténofovir
disoproxil peut également entraîner une réduction de la densité minérale
osseuse (DMO). Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines
comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la
lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement
antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la DMO au niveau
de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de
traitement. A 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et
les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement
étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil.
Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus
importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de
fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses
ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude. Dans d'autres
études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus
prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir
disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de
protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomalies osseuses
associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l'impact du ténofovir disoproxil sur l'état osseux et le risque de fractures,
il convient d'envisager d'autres schémas thérapeutiques pour les patients
atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures. La suspicion ou la détection d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée. Effets
rénaux et osseux dans la population pédiatrique Effets
rénaux Surveillance
rénale Prise en
charge de la fonction rénale Co-administration
et risque de toxicité rénale Insuffisance
rénale Effets
osseux La détection
ou la suspicion d'anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit
imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue. Maladie
hépatique On dispose de
données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du ténofovir
disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une maladie
hépatique décompensée et un score de Exacerbations
de l'hépatite Exacerbations
de la maladie après l'arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de
l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le
traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont
habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus
souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois
fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être
surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins
6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une
reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients
atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement
n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement
pourrait entraîner une décompensation hépatique. Les
exacerbations de la maladie hépatique sont particulièrement graves et peuvent
même s'avérer fatales chez les patients atteints d'une maladie hépatique
décompensée. Co-infection
par l'hépatite C ou D : Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité
du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D. Co-infection
par le VIH-1 et l'hépatite B : En raison du risque d'apparition d'une résistance
du VIH, le ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre
d'un traitement par association appropriée d'antirétroviraux chez les patients
co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la
fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un
traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une
surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de
l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être
envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire
partie du processus de clairance du VHB lors du traitement par ténofovir (voir
plus haut : Exacerbations de l'hépatite). Utilisation
avec certains agents antiviraux contre le virus de l'hépatite C Poids
corporel et paramètres métaboliques Dysfonctionnement
mitochondrial à la suite d'une exposition in utero Syndrome de
restauration immunitaire Des
maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune)
ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements
peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement. Ostéonécrose Personnes
âgées Viread
granulés contient du mannitol qui peut présenter un léger effet laxatif. |
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Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d'élimination du ténofovir. Utilisation concomitante non recommandée Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil. Didanosine Médicaments éliminés par voie rénale L'utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil. Autres interactions Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont listées dans le Tableau 2 ci- dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement,« b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). Tableau 2 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments
1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires. 2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir. 3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d'obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC. Etudes menées avec d'autres médicaments Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co- administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l'association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol. Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
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Grossesse Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le f?tus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire. Dans la littérature, il a été montré que l'exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l'immunoglobuline de l'hépatite B et du vaccin contre l'hépatite B chez les nourrissons. Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestation jusqu'à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu'à 12 mois après l'accouchement. Aucun signal de sécurité n'est ressorti de ces données. Allaitement De manière générale, si un nouveau-né est pris en charge de façon adéquate pour la prévention de l'hépatite B à la naissance, une mère infectée par l'hépatite B peut allaiter son nourrisson. Le ténofovir est excrété dans le lait maternel en très faible quantité et l'exposition des nourrissons via le lait maternel est considérée comme négligeable. Bien que les données à long terme soient limitées, aucun effet indésirable n'a été rapporté chez les nourrissons allaités, et les mères infectées par le VHB utilisant le ténofovir disoproxil peuvent allaiter. En règle générale, il est déconseillé aux mères infectées par le VIH d'allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIH au nouveau-né. Fertilité On dispose de données cliniques limitées relatives à l'effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du ténofovir disoproxil sur la fertilité. |
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par le ténofovir disoproxil. |
Résumé du profil de sécurité d'emploi VIH-1 et hépatite B : De rares cas d'effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Viread (voir rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi). VIH-1 : Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec d'autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1 % des patients adultes traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables gastro- intestinaux. Hépatite B : Des effets indésirables, le plus souvent légers, associés au traitement par le ténofovir disoproxil sont attendus chez environ un quart des patients traités. Lors des études cliniques chez les patients infectés par le VHB, l'effet indésirable survenu le plus fréquemment sous ténofovir disoproxil a été la nausée (5,4 %). Une exacerbation aiguë de l'hépatite a été rapportée chez des patients sous traitement ainsi que chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Tableau récapitulatif des effets indésirables L'évaluation de la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance issues des études cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 3. Études cliniques sur le VIH-1 : L'évaluation de la tolérance issue des données d'études cliniques sur le VIH-1 est basée sur l'expérience acquise au cours de deux études, l'une réalisée chez 653 patients adultes prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l'autre, étude comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients adultes naïfs recevant un traitement par le 245 mg de ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l'éfavirenz pendant 144 semaines. Études cliniques sur l'hépatite B : L'évaluation de la tolérance issue des données d'études cliniques sur le VHB est principalement basée sur l'expérience acquise au cours de deux études comparatives contrôlées en double aveugle réalisées chez 641 patients adultes atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée recevant pendant 48 semaines un traitement par 245 mg de ténofovir disoproxil 245 mg par jour (n = 426) ou par adéfovir dipivoxil 10 mg par jour (n = 215). Les effets indésirables observés lors de la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient en conformité avec le profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil. Après une baisse initiale d'environ -4,9 ml/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault) ou -3,9 ml/min/1,73 m2 (selon l'équation modification of diet in renal disease [MDRD ]) au bout des 4 premières semaines de traitement, la baisse annuelle de la fonction rénale rapportée chez les patients traités par le ténofovir disoproxil après l'initiation du traitement a été de -1,41 ml/min par an (selon l'équation de Cockcroft- Gault) et de -0,74 ml/min/1,73 m2 par an (selon l'équation MDRD). Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients adultes ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines. Dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable ; chez 9 % des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sériquem≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Après 168 semaines, 16 % (7/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 4% (2/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) des patients du groupe entécavir ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Treize pour cent (6/45) des patients du groupe ténofovir disoproxil, 13% (6/45) des patients du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) des patients du groupe entécavir ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl. À la semaine 168, dans cette population de patients présentant une maladie hépatique décompensée, le taux de mortalité était de 13 % (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 11 % (5/45) dans le groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome hépatocellulaire était de 18 % (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, 7 % (3/45) dans le groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil et 9 % (2/22) dans le groupe entécavir. Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) élevé à l'initiation du traitement sont exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Patients atteints d'une hépatite B chronique résistante à la lamivudine : aucun nouvel effet indésirable lié au ténofovir disoproxil n'a été identifié lors d'une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) au cours de laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou par l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 139) pendant 240 semaines. Les effets indésirables susceptibles d'être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci- dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil. 2 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d'accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n = 7 319). Description de certains effets indésirables particuliers Viread pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité d'emploi). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Acidose lactique VIH-1 : Syndrome de restauration immunitaire Ostéonécrose Hépatite B : Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement Population pédiatrique L'évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d'autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l'adulte (voir rubriques Effets indésirables, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1). Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Dans l'étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines) ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4 d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration glomérulaire (DFG) estimé qui étaient comprises entre 70 et 90 mL/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s'est améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Hépatite B chronique Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans infectés par le VHB. Les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Autre(s) population(s) particulière(s) Le ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration du ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Patients présentant une insuffisance rénale Déclaration des effets indésirables suspectés
|
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Symptômes Prise en charge
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Classe
pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs
nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC :
J05AF07 Mécanisme
d'action et effets pharmacodynamiques Données
relatives au VIH Résistance
: Des
souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la
transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in
vitro et chez certains patients (voir : Efficacité et sécurité cliniques).
Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par des
antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été
sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de
faible niveau de la sensibilité au ténofovir. Des études
cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l'activité anti-VIH du
ténofovir disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une
résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les
patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues
de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la
transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg. Efficacité
et sécurité cliniques Les effets du
ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités
et naïfs de traitement ont été démontrés au cours d'études cliniques d'une
durée respective de 48 et 144 semaines. Dans l'étude
GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le
ténofovir disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l'initiation du traitement,
le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4
log10 copies/ml (78 % des patients avaient une charge virale < 5 000
copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4
ans. L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus à l'initiation du
traitement chez 253 patients a révélé que 94 % des patients présentaient des
mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse, 58 % présentaient des mutations de résistance aux
inhibiteurs de protéases et 48 % des mutations de résistance aux inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Après 24
semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de
la charge virale par rapport à la charge virale à l'initiation du traitement
(DAVG24) était respectivement de -0,03 log10 copies/ml et -0,61 log10 copies/ml
dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (p <
0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur
du groupe ténofovir disoproxil 245 mg) en termes de variation moyenne pondérée
en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport à la l'initiation du
traitemen, du taux de CD4n(+13 cellules/mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil
245 mg contre -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008). La réponse
antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines
(la DAVG48 a été de -0,57 log10 copies/ml, la proportion de patients avec un
ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41 % et 18
%). Huit, soit 2 % des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg ont
développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines. L'étude
GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué
l'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la
stavudine chacun en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des
patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. Le
nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3, le taux plasmatique
initial moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml, 19 % des patients
avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18 % présentaient un SIDA.
Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et
du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une
charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39 % avaient des nombres de
CD4 < 200 cellules/ml. L'analyse en
intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de
traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que
la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400
copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de
80 % et 76 %, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84 % et 80 %
dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une
charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était
respectivement de 71 % et 68 % dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé
à 64 % et 63 % dans le bras stavudine. La variation
moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement
par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de
traitement (-3,09 et-3,09 log10 copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm3
respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Ces
variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à
144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml ;
+263 et +283 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil
245 mg et stavudine). Une réponse homogène au traitement par le ténofovir
disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le taux initial d'ARN du
VIH-1 et le nombre initial de CD4. La mutation
K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le
groupe ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7 % contre
0,7 %). La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit
précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au
développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R
dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines
de l'essai et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire
ne s'est développée jusqu'à 144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a
été rapportée chez un patient inclus dans le bras ténofovir disoproxil. Les
analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun
autre mode de résistance au ténofovir. Données
relatives au VHB Résistance
:
Aucune mutation du VHB associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a
été identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Lors des tests
sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et
rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont
montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type
sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G,
rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont
montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type
sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T
associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir
de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus porteurs de la
mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50
correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage. Efficacité
et sécurité cliniques Expérience
acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48
semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) Lors de ces
deux études, le ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à
l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse
complète (définie comme un taux d'ADN de VHB < 400 copies/ml et une
amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2
points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par
ténofovir disoproxil 245 mg a également été associé à des proportions significativement
plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml par
comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux
traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse
histologique (définie comme une amélioration du score d'activité
nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score
de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir lemTableau 4 ci-dessous). Lors de
l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de
patients dans le groupe ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du
groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une
négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 4 ci- dessous). Tableau 4 :
Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec
maladie hépatique compensée à la semaine 48
*
valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05. L'administration
du ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus
grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169
copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du
test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir
dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91 %, 56 % et étude GS-US-174-0103 ; 69 %, 9
%, respectivement). La réponse au
traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients
prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par
un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant initialement un
taux d'ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les études
GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients
prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73
% des patients prétraités par un nucléoside et 69 % des patients naïfs de
traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement ; 90
% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de
traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <
400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était normal initialement
et 88 % des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu
une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Expérience
au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et
GS-US-174-0103
Tableau 5 :
Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
a
Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) - Les
patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un
critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le
traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur. Tableau 6 :
Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique
compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
a
Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) - Les
patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un
critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le
traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur. Les données de
la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles
pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études
GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 à la semaine 240 (voir le Tableau 7
ci-dessous). Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des patients initialement
sans cirrhose et 99 % (93/94) des patients initialement avec cirrhose
présentaient soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose
(score de fibrose d'Ishak). Sur les 94 patients initialement avec cirrhose
(score de fibrose d'Ishak : entre 5 et 6), 26 % (24) n'ont présenté aucun
changement du score de fibrose d'Ishak et 72 % (68) ont présenté une régression
de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score
de fibrose d'Ishak. Tableau 7 :
Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs
avec maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l'inclusion
dans l'étude
a
La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement
les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles
(données manquantes = exclusion) à la semaine 240. Les réponses après ajout
d'emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études). Expérience
acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités
antérieurement par la lamivudine Expérience
acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante (étude
GS-US-174-0106) Globalement, à
la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil
présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus
69 % (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et
ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55 % (29/53) des patients
traités par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB
indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la
limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60
% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et ténofovir
disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement
au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs
avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement
en ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à
long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant
l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les patients présentant une
mono-infection par le VHB sont en cours. Expérience
acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48
semaines (étude GS-US-174-0108) Parmi les
patients dont le score CPT était ≤ 9, 74 % (29/39) des patients du groupe
traité par le ténofovir disoproxil et 94 % (33/35) des patients du groupe
traité par l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN
du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement. Globalement,
les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions
définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus ténofovir disoproxil versus
ténofovir disoproxil, (voir Tableau 8 ci-dessous). Tableau 8 :
Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à
la semaine 48
a
valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus
le groupe entécavir = 0,622, Expérience au-delà
de 48 semaines dans l'étude GS-US-174-0108 Expérience
acquise à 240 semaines chez les patients porteurs d'un VHB résistant à la
lamivudine (étude GS-US-174-0121) Après 240
semaines de traitement, 117 patients sur 141 (83 %) randomisés dans le groupe
traité par le ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB < 400
copies/ml et 51 patients sur 79 (65 %) ont présenté une normalisation du taux
d'ALAT. Après 240 semaines de traitement par l'emtricitabine plus le ténofovir
disoproxil, 115 patients sur 139 (83 %) ont présenté un taux d'ADN du VHB <
400 copies/ml et 59 patients sur 83 (71 %) ont présenté une normalisation du
taux d'ALAT. Parmi les patients AgHBe positifs randomisés dans le groupe traité
par le ténofovir disoproxil, 16 patients sur 65 (25 %) ont présenté une perte
de l'AgHBe et 8 patients sur 65 (12 %) ont présenté une séroconversion anti-HBe
au cours des 240 semaines. Chez les patients AgHBe positifs randomisés dans le
groupe traité par l'emtricitabine plus le ténofovir disoproxil, 13 patients sur
68 (19 %) ont présenté une perte de l'AgHBe et 7 patients sur 68 (10 %) ont
présenté une séroconversion anti-HBe au cours des 240 semaines. Deux patients
randomisés dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil ont présenté une
perte de l'AgHBs au cours des 240 semaines, mais pas de séroconversion anti-HBs.
Cinq patients randomisés dans le groupe traité par l'emtricitabine plus le
ténofovir disoproxil ont présenté une perte de l'AgHBs et 2 de ces 5 patients
ont présenté une séroconversion anti-HBs. Résistance
clinique Chez 215
patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs
(GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double
aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par ténofovir
disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été
évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance
génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB
> 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n =
2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous ténofovir disoproxil en monothérapie
ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au ténofovir disoproxil
n'a été identifiée. Dans l'étude
GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées
à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de
l'étude) ont reçu du ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à
168 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VHB
prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles
pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la
semaine 48. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au
ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats. Une analyse
génotypique a été réalisée chez 5 patients du groupe ténofovir disoproxil après
la semaine 48. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au
ténofovir disoproxil n'a été détectée chez ces patients. Dans l'étude
GS-US-174-0121, 141 patients présentant des mutations associées à une
résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude ont reçu du ténofovir
disoproxil pendant une période allant jusqu'à 240 semaines. Au total, 4
patients ont présenté un épisode virémique (taux d'ADN du VHB > 400
copies/ml) lors de leur dernière évaluation sous ténofovir disoproxil. Des
données de séquençage obtenues à partir d'isolats de VHB prélevés à
l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 2 de
ces 4 patients. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance
au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats. Dans une étude
pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des
mutations associées à une résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude)
ont dans un premier temps reçu du ténofovir disoproxil en aveugle pendant une
période allant jusqu'à 72 semaines, puis un relais par le ténofovir disoproxil
en ouvert a été effectué chez 51/52 patients (groupe ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de résistance ont
été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un taux d'ADN du
VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6), à la semaine 72 (n = 5), à la
semaine 96 (n = 4), à la semaine 144 (n = 2) et à la semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre
patients (dont 2 présentant des mutations associées à une résistance à la
lamivudine à l'initiation de l'étude) ont dans un premier temps reçu le placebo
en aveugle pendant 72 semaines, puis 52/54 patients ont reçu le ténofovir
disoproxil (groupe PLB- ténofovir disoproxil). Des analyses génotypiques de
résistance ont été effectuées chez tous les patients de ce groupe présentant un
taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144
(n = 7) et à la semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d'acides aminés
associée à une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces
isolats. Dans une étude
pédiatrique (GS-US-174-0144), des données génotypiques appariées obtenues à
partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le
traitement chez des patients ayant reçu le ténofovir disoproxil en aveugle
étaient disponibles à la semaine 48 pour 9 patients sur 10 présentant un taux
plasmatique d'ADN du VHB > 400 copies/ml. Des données génotypiques appariées
obtenues à partir d'isolats de VHB prélevés à l'initiation de l'étude et
pendant le traitement chez des patients passés au ténofovir disoproxil en
ouvert depuis le ténofovir disoproxil en aveugle (groupe ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil) ou depuis le placebo (groupe PLB- ténofovir
disoproxil) après au moins 48 semaines de traitement en aveugle étaient
disponibles pour 12 patients sur 16 à la semaine 96, 4 patients sur 6 à la
semaine 144 et 4 patients sur 4 à la semaine 192 présentant un taux plasmatique
d'ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à
une résistance au ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats aux
semaines 48, 96, 144 ou 192. Population
pédiatrique VIH-1 :
Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés
de 12
à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n =
45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base
optimisé. En raison des limitations de l'étude, le bénéfice du ténofovir
disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux
plasmatiques d'ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu
chez les adolescents sur la base de l'extrapolation des données obtenues chez l'adulte
et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). Chez les
patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de
DMO était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l'ensemble du corps. Les
variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en
double aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de
-0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes
ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible
dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine
48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe
placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte >
4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du
rachis lombaire et de -0,458 pour l'ensemble du corps. Dans l'étude
GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une
suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la
stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du
ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48),
soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48
semaines. À la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le
ténofovir disoproxil et 92 % des patients du groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400
copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant
conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était
principalement influencée par le nombre plus élevé d'arrêts de traitement dans
le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes
étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir
disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine
48. Des baisses de
DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités
par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score
moyen de DMO était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,034 et
-0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l'ensemble du
corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la
phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de
-0,184 et -0,027 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes
ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO
au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l'ensemble du corps était plus
faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le
groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un
patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la
stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO
au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au
niveau du rachis lombaire et de Dans l'étude
GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l'étude en raison d'événements
indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses
biologiques cliniquement évocatrices d'une tubulopathie rénale proximale, 4
d'entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition
médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines). Hépatite B
chronique : Dans l'étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et Après 72
semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait recevoir un
traitement par le ténofovir disoproxil en ouvert jusqu'à la semaine 192. Après
la semaine 72, la suppression virologique était maintenue chez les patients
ayant reçu le ténofovir disoproxil pendant la période en double aveugle puis en
ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 86,5 % (45/52) des
patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil présentaient un
taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. Parmi les patients ayant
reçu le placebo durant la période en double aveugle, la proportion de patients
présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml a augmenté brusquement après
le relais par le ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir
disoproxil) : 74,1 % (40/54) des patients du groupe PLB-ténofovir disoproxil
présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La
proportion de patients présentant une normalisation du taux d'ALAT à la semaine
192 dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil était de 75,8 %
(25/33) parmi ceux qui étaient AgHBe positifs à l'inclusion et de 100,0 % (2
patients sur 2) parmi ceux qui étaient AgHBe négatifs à l'inclusion. Après 192
semaines, le pourcentage de patients présentant une séroconversion HBe était
comparable dans les groupes ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et
PLB-ténofovir disoproxil (37,5 % et 41,7 %, respectivement). Les données
relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l'étude GS-US-174-0115
sont résumées dans le Tableau 9 : Tableau 9 :
Mesure de la densité minérale osseuse à l'inclusion, à la semaine 72 et à la
semaine 192
n/a = non
applicable. a Scores Z de
DMO non corrigés en fonction de la taille et du poids. b Critère
principal de jugement de tolérance à 72 semaines. Dans l'étude GS-US-174-0144,
89 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 2 à < 12 ans atteints
d'hépatite B chronique ont été traités par ténofovir disoproxil 6,5 mg/kg
jusqu'à une dose maximale de 245 mg (n = 60) ou par placebo (n = 29) une fois
par jour pendant 48 semaines. Les patients devaient être naïfs de traitement
par le ténofovir disoproxil, avec un taux d'ADN du VHB 105 copies/ml (~ 4,2
log10 UI/ml) et d'ALAT > 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) à la
sélection. À la semaine 48, 77 % (46 sur 60) des patients du groupe traité par
le ténofovir disoproxil et 7 % (2 sur 29) des patients du groupe placebo
présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml). Soixante-six
pour cent (38 sur 58) des patients du groupe ténofovir disoproxil présentaient
un taux d'ALAT normalisé à la semaine 48, versus 15 % (4 sur 27) des patients
du groupe placebo. Vingt-cinq
pour cent (14 sur 56) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil
et 24 % (7 sur 29) des patients du groupe placebo présentaient une
séroconversion AgHBe à la semaine 48. La réponse au
traitement par ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients naïfs de
traitement et les patients prétraités, 76 % (38/50) des patients naïfs de
traitement et 80 % (8/10) des patients prétraités ayant présenté un taux d'ADN
du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48. La réponse au traitement
par ténofovir disoproxil a été également comparable chez les patients qui
étaient AgHBe négatifs et les patients qui étaient AgHBe positifs à
l'inclusion, 77 % (43/56) des patients AgHBe positifs et 75,0 % (3/4) des
patients AgHBe négatifs ayant présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml
(69 UI/ml) à la semaine 48. La répartition des génotypes du VHB à l'inclusion
était comparable entre les groupes ténofovir disoproxil et placebo. La majorité
des patients étaient de génotype C (43,8 %) ou D (41,6 %) et de façon moins
fréquente et comparable de génotypes A et B (6,7 % pour chacun). Seul 1 patient
randomisé dans le groupe ténofovir disoproxil était de génotype E à l'inclusion
dans l'étude. En général, les réponses au traitement par ténofovir disoproxil
étaient comparables pour les génotypes A, B, C et E [75-100 % des patients ont
présenté un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine 48]
avec un taux de réponse plus faible chez les patients présentant un infection
de génotype D (55 %). Après au moins
48 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque patient pouvait passer
au traitement par ténofovir disoproxil en ouvert jusqu'à la semaine 192. Après
la semaine 48, la suppression virologique était maintenue pour les patients
ayant reçu le ténofovir disoproxil en double aveugle suivi du ténofovir
disoproxil en ouvert (groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil) : 83,3
% (50/60) des patients du groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil
présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (69 UI/ml) à la semaine
192. Parmi les patients ayant reçu le placebo pendant la période en double
aveugle, la proportion de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400
copies/ml a augmenté brusquement après avoir reçu un traitement par le
ténofovir disoproxil en ouvert (groupe PLB-ténofovir disoproxil) : 62,1 %
(18/29) des patients du groupe PLB-ténofovir disoproxil présentaient un taux
d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 192. La proportion de patients
présentant une normalisation du taux d'ALAT à la semaine 192 dans les groupes
ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil était de
79,3 % et 59,3 %, respectivement (selon les critères du laboratoire central).
Des pourcentages similaires de patients des groupes ténofovir
disoproxil-ténofovir disoproxil et PLB-ténofovir disoproxil (33,9 % et 34,5 %,
respectivement) avaient présenté une séroconversion AgHBe jusqu'à la semaine
192. Aucun patient de l'un ou l'autre groupe de traitement n'avait présenté une
séroconversion AgHBs à la semaine 192. Les taux de réponse au traitement par
ténofovir disoproxil à la semaine 192 étaient maintenus pour tous les génotypes
A, B et C (80-100 %) dans le groupe ténofovir disoproxil-ténofovir disoproxil.
À la semaine 192, un taux de réponse plus faible est toujours observé chez les
patients présentant une infection de génotype D (77 %) mais avec une
amélioration par rapport aux résultats à la semaine 48 (55 %). Les données
relatives à la densité minérale osseuse (DMO) issues de l'étude GS-US-174-0144
sont résumées dans le Tableau 10 : Tableau 10
: Mesure de la densité minérale osseuse à l'inclusion, à la semaine 48 et à la
semaine 192
n/a = non
applicable. a Aucun
patient supplémentaire ne présentait de diminutions de la DMO ≥ 4 %
au-delà de la semaine 48 L'Agence
européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats
d'études réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la
population pédiatrique en cas d'infection par le VIH-1 et d'hépatite B
chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations
concernant l'usage pédiatrique). |
Gastro-Entéro-Hépatologie Traitement des hépatites virales chroniques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Ténofovir disoproxil Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Ténofovir disoproxil |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AF - Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides J05AF07 - Ténofovir disoproxil |
Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde. Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active. Absorption Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax, de l'ASC et de la Cmin, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec de la nourriture, étaient respectivement égales à 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml et 64,4 (39,4 %) ng/ml. Les concentrations sériques maximales de ténofovir sont observées dans l'heure de l'administration chez les sujets à jeun et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d'environ 25 %. L'administration de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l'ASC du ténofovir d'environ 40 % et de la Cmax d'environ 14 %. Après la première prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la Cmax sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml. Cependant, l'administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir. Distribution Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l'état d'équilibre est estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et l'intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml. Biotransformation Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n'a pas entraîné in vitro d'inhibition du métabolisme des médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la concentration de 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n'a eu d'effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l'exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6 %), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de ces données, l'apparition d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable. Élimination Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Les études ont établi que la voie d'élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l'urine par le biais de la protéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4). Linéarité/non-linéarité Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de ténofovir disoproxil testée sur l'intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n'étaient pas affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée. Age Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes âgées (plus de 65 ans). Sexe Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n'indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe. Origine ethnique La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques. Population pédiatrique VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l'état d'équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau 11 ci-dessous). L'exposition au ténofovir chez ces patients pédiatriques recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg ou 6,5 mg de ténofovir disoproxil/kg de poids corporel, jusqu'à une dose maximale de 245 mg, par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour. Tableau 11 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d'âges chez les patients pédiatriques
Hépatite B chronique : À l'état d'équilibre, l'exposition au ténofovir chez les patients adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) infectés par le VHB recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour. L'exposition au ténofovir chez les patients pédiatriques infectés par le VHB âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose quotidienne par voie orale de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg de poids corporel (comprimé ou granulés) jusqu'à une dose maximale de 245 mg, était comparable aux expositions atteintes chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans recevant une dose quotidienne de ténofovir disoproxil de 6,5 mg/kg, jusqu'à une dose maximale de 245 mg. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB avec différents degrés d'insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine (ClCr) chez l'adulte (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng·h/ml chez les patients ayant une ClCr >80 ml/min à 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml et 15 985 (45 %) ng·h/ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère. Les recommandations en matière de dose et d'intervalle d'administration pour les sujets adultes présentant différents degrés d'insuffisance rénale ont été déterminées à partir d'une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique chez des sujets adultes non infectés par le VIH et le VHB présentant différents degrés d'insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Il est recommandé d'utiliser des doses de 132 mg, 65 mg et 33 mg de granulés de ténofovir disoproxil une fois par jour chez les patients adultes dont la clairance de la créatinine (ClCr) calculée est comprise entre 30 et 49 ml/min, entre 20 et 29 ml/min et entre 10 et 19 ml/min, respectivement. Même s'il n'est pas attendu que ces doses reproduisent le profil pharmacocinétique exact du ténofovir chez les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés de ténofovir disoproxil à 245 mg, on estime qu'elles présentent le meilleur rapport bénéfice/risque pour les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les sujets au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 10 ml/min) nécessitant une hémodialyse, une dose de 16,5 mg de ténofovir disoproxil après la fin de l'hémodialyse devrait limiter l'accumulation systémique de ténofovir à des expositions à peu près 2 fois supérieures à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés de ténofovir disoproxil à 245 mg. Cette recommandation posologique compense la nécessité de limiter l'accumulation du médicament tout en essayant de maintenir des concentrations de ténovofir suffisantes pendant l'intervalle d'administration et similaires aux concentrations minimales observées chez les patients ayant une fonction rénale normale qui reçoivent des comprimés pelliculés de ténofovir disoproxil à 245 mg. La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients non hémodialysés dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n'a pas été étudiée. La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n'est disponible (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la Cmax et de l'ASC0-8 du ténofovir étaient de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng·h/ml chez les sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng·h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng·h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère. Pharmacocinétique intracellulaire Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi- vie du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.
|
Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit- dépendante de l'absorption intestinale de phosphateavec une réduction secondaire potentielle de la DMO. Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l'une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors d'un test de synthèse non programmée de l'ADN sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo. Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez l'homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère. Évaluation du risque environnemental La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont persistants dans l'environnement.
|
Sans objet. |
Durée de conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation : A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. |
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec fermeture de sécurité enfants en polypropylène, contenant 60 g de granulés et une cuillère-mesure. |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. |
SURVEILLANCE du traitement chez l'adulte : |
ATTENTION A LA CONTAMINATION par le sang ou par contacts sexuels : penser à SE PROTEGER. CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de : - Urines très abondantes et sensation de soif, modifications de l'urine et douleurs dorsale. - Douleurs osseuses, fractures. |
Code CIP7 | 2678918 |
Code CIP13 | 3400926789183 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9393573 |
Code UCD13 | 3400893935736 |
Code CIS | 68718936 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | GILEAD SCIENCES IRELAND UC |
Laboratoire exploitant | GILEAD SCIENCES 65 Quai Georges Gorse 92100 BOULOGNE BILLANCOURT Tel : 01 46 09 41 00 Fax : 01 46 09 41 72 Mail : FRMed.Info@gilead.com Site Web : https://www.gilead.fr/ |
Prix de vente TTC | 77.74 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
Base de remboursement SS | 77.74 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 100 % |
Code Acte pharmacie | PH1 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM Européenne |
Date AMM | 22/11/2012 |
Rectificatif d'AMM | 24/02/2022 |
Numéro AMM | VIREAD 33 mg/g, granulés, boîte de 1 flacon (+ cuillère-mesure) de 60 g de granulés : EU/1/01/200/003 |
Marque | VIREAD |
Gamme | Sans gamme |