Comprimé pelliculé.

·Prévention des complications thrombotiques artérielles (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, mort de cause vasculaire) après un premier accident ischémique cérébral lié à l'athérosclérose.

·Une étude clinique a mis en évidence une efficacité quelque peu supérieure de la ticlopidine par rapport à l'aspirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) dans la prévention secondaire de ces complications thrombotiques, efficacité qu'il convient de mettre en balance avec les effets indésirables de la ticlopidine (voir rubrique Effets indésirables).

·Prévention des accidents ischémiques majeurs, en particulier coronariens, chez les patients souffrant d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs au stade de claudication intermittente authentifiée.

·Prévention des thromboses itératives des abords artério-veineux en hémodialyse chronique.

·Prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent).

• Prévention secondaire d'accident ischémique cérébral

• Prévention accidents ischémiques majeurs chez le patient souffrant d'une artérite chronique oblitérante des membres inférieurs

• Prévention de thromboses des abords artério-veineux en hémodialyse chronique

• Prévention de l'occlusion subaiguë du stent

Posologie

Adulte

Voie orale.

·Dans l'ensemble des indications, la posologie est de deux comprimés par jour, à prendre pendant les repas.

·Dans le cas d'une endoprothèse coronaire, le traitement sera institué juste avant ou le jour de la pose de l'endoprothèse et sera poursuivi pendant 4 à 6 semaines, à la posologie de 2 comprimés par jour (500 mg), en association avec l'aspirine (100 à 325 mg/j).

La prescription sera relayée par l'aspirine seule (75 à 100 mg - dose maximale 300/325 mg).

Population pédiatrique

L'utilisation chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée en raison du manque d'expérience dans les essais cliniques.

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes:

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition,

·Diathèses hémorragiques,

·Lésions organiques susceptibles de saigner: ulcère gastroduodénal en période d'activité ou accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë,

·Hémopathies comportant un allongement du temps de saignement,

·Antécédents de troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ou agranulocytose).

• Diathèse hémorragique

• Lésion organique susceptible de saigner

• Ulcère gastroduodénal en période d'activité

• Accident vasculaire cérébral hémorragique en phase aiguë

• Hémopathie comportant un allongement du temps de saignement

• Antécédent de leucopénie

• Antécédent de thrombopénie

• Antécédent d'agranulocytose

• Enfant de moins de 6 ans

• Enfant de 6 à 18 ans

• Intolérance au lactose

• Allaitement

• Grossesse

Mises en garde

Précautions d'emploi

Réactions allergiques croisées entre thiénopyridines:

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telles que clopidogrel, prasugrel) (voir rubrique Effets indésirables). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angio-oedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine on un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité.

Surveillance hématologique:

·Il est nécessaire de procéder à des numérations - formules sanguines (plaquettes comprises) au début du traitement puis toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement. En cas de traitement inférieur à trois mois, un contrôle de la numération formule sanguine (plaquettes comprises) doit être effectué dans les 15 jours qui suivent l'arrêt. Quand le taux de polynucléaires neutrophiles est inférieur à 1500/mm3, les résultats doivent être confirmés ;

·Dans le cas d'une neutropénie (< 1500 neutrophiles/mm3) ou d'une thrombopénie (< 100 000 plaquettes/mm3), il est nécessaire d'arrêter le traitement;

·La ticlopidine ayant une demi-vie longue, tout patient interrompant le traitement dans les trois premiers mois suivant son instauration doit effectuer une numération formule sanguine avec contrôle des cellules de la lignée blanche deux semaines après l'arrêt du traitement ;

·Un contrôle sanguin, incluant le comptage des différents leucocytes et des plaquettes, doit être continué jusqu'au retour à des valeurs normales.

Surveillance clinique :

·Il est important d'informer le patient des signes et symptômes révélateurs d'une neutropénie (fièvre, angine, ulcères buccaux), d'une thrombopénie et/ou des anomalies de l'hémostase (hémorragies prolongées ou inattendues, ecchymoses, purpura, coloration des selles en noir) et de Purpura Thrombopénique Thrombotique (PTT) (voir ci-dessous).

·Le patient doit suspendre son traitement et contacter immédiatement son médecin si l'un des signes ou symptômes cités ci-dessus apparaît. La décision de reprendre le traitement devra être prise après évaluation des caractéristiques cliniques et des résultats biologiques.

·Le patient doit, de plus, être informé des symptômes d'hépatite (par exemple : jaunisse, selles décolorées, urine foncée) et doit en informer son médecin.

·Le diagnostic clinique de Purpura Thrombopénique Thrombotique (PTT) (affection rare et potentiellement fatale) est caractérisé par une thrombopénie, une anémie hémolytique, des symptômes neurologiques semblables à ceux d'un accident ischémique transitoire ou d'un accident vasculaire cérébral ou d'une insuffisance rénale et de fièvre. Son apparition peut être très rapide. La plupart des cas sont survenus lors des 8 premières semaines de traitement. L'évolution pouvant être fatale, il est recommandé de prendre contact avec une équipe spécialisée devant toute suspicion de PTT.

·Il a été montré que la plasmaphérèse améliore le pronostic. L'administration de plaquettes pouvant entraîner une augmentation du risque de thrombose, elle doit être évitée si possible.

·Suspendre le traitement en cas de survenue d'une diarrhée sévère.

Surveillance de l'hémostase :

·La ticlopidine doit être utilisée avec prudence en cas de risque hémorragique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La ticlopidine ne devrait pas être administrée en association avec les héparines, les anticoagulants oraux et les médicaments antiagrégants plaquettaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : encadré et rubrique et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ; cependant, dans les cas exceptionnels où l'administration concomitante est indispensable, une surveillance clinique et hématologique étroite doit être réalisée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·Lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple : extraction dentaire), un allongement du temps de saignement est attendu.

·Lors d'une intervention chirurgicale, il convient d'arrêter le traitement 10 jours au moins avant l'opération (sauf dans les cas où le maintien d'une activité antithrombotique est indispensable) en prenant en compte le risque hémorragique induit par la ticlopidine.

·En situation d'urgence chirurgicale, 3 moyens peuvent être utilisés seuls ou en association pour tenter de limiter le risque hémorragique et l'allongement du temps de saignement: l'administration renouvelable de 0,5 à 1 mg/kg de méthylprednisolone en IV, une perfusion de desmopressine à la posologie de 0,2 à 0,4 microgrammes/kg ou l'apport de plaquettes fraîches sous forme de concentrés unitaires plaquettaires.

La ticlopidine étant fortement métabolisée par le foie :

·La ticlopidine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique. En cas de suspicion d'une insuffisance hépatique, les tests d'évaluation de la fonction hépatique doivent être réalisés et cela tout particulièrement durant les premiers mois du traitement.

·Le traitement doit être arrêté, et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués en cas de survenue d'une hépatite ou de jaunisse.

Lors des essais cliniques contrôlés, aucun effet inattendu n'est apparu chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée et aucune donnée n'est disponible concernant un ajustement posologique chez les patients avec une insuffisance rénale plus sévère.

Cependant, chez les insuffisants rénaux, une réduction de la posologie voire un arrêt du traitement peut être nécessaire en cas de problèmes hémorragiques ou hématologiques.

Un suivi attentif des effets indésirables (signes cliniques, symptômes) doit être réalisée chez tous les patients en particulier pendant les 3 premiers mois de traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

• Réaction d'hypersensibilité

• Surveillance NFS

• Surveillance plaquettaire

• Neutropénie < 1500/mm3

• Thrombopénie < 100000/mm3

• Fièvre

• Angine

• Purpura

• Ulcère buccal

• Ecchymose

• Hémorragie

• Purpura thrombopénique thrombotique

• Selles colorées en noir

• Hépatite

• Insuffisant hépatique

• Diarrhée sévère

• Intervention chirurgicale

• Insuffisance rénale

Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires : abciximab (c 7e3b fab), acide acétylsalicylique, cilostazol, clopidogrel, epoprostenol, éptifibatide, iloprost, iloprost trométamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidine, tirofiban).

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques, et doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique régulière.

Associations déconseillées

Acide acétylsalicylique

Majoration du risque hémorragique (par addition des activités antiagrégantes plaquettaires et augmentation des effets des dérivés salicylés sur la muqueuse gastro-duodénale).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Si le patient est porteur de sent(s), voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Anagrélide

Majoration des événements hémorragiques.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

AINS

Majoration du risque hémorragique (addition des activités antiagrégantes plaquettaires et des effets des AINS sur la muqueuse gastroduodénale). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)

Puisque les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, l'administration concomitante d'ISRS et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.

Pentoxifylline

En raison du risque accru de saignement, l'administration concomitante de la pentoxifylline et de la ticlopidine doit être entreprise avec prudence.

Ciclosporine

Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine. Augmentation de la posologie de  la ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie en cas d'arrêt de la ticlopidine.

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne et augmentation de sa toxicité. Les études in vitro ont démontré que la ticlopidine n'altère pas la liaison protéique plasmatique de la phénytoine. Aucune étude in vivo sur la liaison plasmatique de la ticlopidine et de ses métabolites n'a été réalisée.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance plasmatique de la théophylline). Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la ticlopidine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique (addition de l'activité anticoagulante et de l'activité antiagrégante plaquettaire). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière et suivi de l'INR.

Digoxine

Diminution des concentrations plasmatiques de digoxine d'environ 15%.

Cela ne devrait pas altérer pas l'efficacité de la digoxine.

Héparines

Augmentation du risque hémorragique (addition de l'activité anticoagulante et de l'activité antiagrégante plaquettaire). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique régulière et suivi du TCA (Temps de Céphaline Activée) doivent être effectués.

Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Autres associations

Lors des études cliniques, la ticlopidine a été administrée en association avec des béta-bloquants, des inhibiteurs calciques et des diurétiques : aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été rapporté.

Les études in vitro démontrent que la ticlopidine n'interagît pas sur la liaison du propranolol aux protéines plasmatiques.

La demi-vie plasmatique de l'antipyrine métabolisée par le cytochrome P450 est augmentée de 25% si celle-ci est administrée avec de la ticlopidine.

Cela est aussi attendu pour les molécules qui ont un métabolisme hépatique similaire.

Un ajustement de la posologie est nécessaire en début de traitement et après arrêt du traitement par ticlopidine, en particulier pour les molécules ayant un index thérapeutique étroit.

La co-administration de ticlopidine et d'anti-acides entraîne une diminution de 20 à 30% du taux plasmatique de ticlopidine.

Le traitement au long cours par cimétidine augmente significativement la concentration sanguine de ticlopidine.

Grossesse

·Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

·Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la ticlopidine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

·En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la ticlopidine pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que la ticlopidine passait dans le lait maternel.

La tolérance de la ticlopidine en cas d'allaitement n'a pas été établie, en conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite, sauf en cas de nécessité absolue.

Les effets indésirables de la ticlopidine tels que les sensations vertigineuses peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques, soit spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :

Fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1000) ; très rare (>1/10 000). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Dans le cadre de deux importantes études cliniques contrôlées multicentriques (CATS et TASS) portant sur 2048 patients atteints d'accidents ischémiques transitoires ou d'accidents vasculaires cérébraux traités par ticlopidine, une incidence de 2,4 % de neutropénies, dont 0,8 % de neutropénies sévères (< 450 neutrophiles/mm3), a été rapportée. L'évolution a été fatale dans environ 0,02 % des cas. Dans la grande majorité des cas, les atteintes hématologiques ont été observées pendant les trois premiers mois de traitement et n'ont pas toujours eu de traduction clinique (nécessité d'une surveillance hématologique systématique, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ces données sont en accord avec les cas notifiés en pharmacovigilance.

La moelle osseuse a montré en général dans ces cas une baisse des précurseurs myéloïdes.

Manifestations hémorragiques

En cours de traitement, des manifestations hémorragiques de gravités diverses peuvent survenir; Elles peuvent persister jusqu'à 10 jours après l'arrêt du traitement et occasionner des hémorragies per ou post-opératoires

Affections gastro-intestinales (notamment diarrhée, nausées)

En général, ces manifestations sont précoces et disparaissent en 1 à 2 semaines. Si l'effet est sévère et persiste, il convient d'arrêter le traitement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

En général, les éruptions cutanées apparaissent au cours des premières semaines de traitement. Si le traitement est interrompu, les symptômes disparaissent en quelques jours. Ces éruptions peuvent être généralisées.

Affections hépatobiliaires

Des cas d'augmentations isolées ou associées des phosphatases alcalines, des transaminases et de la bilirubine ont été rapportés au cours des 4 premiers mois de traitement. De rares cas d'hépatites cytolytiques et/ou cholestatiques ont été rapportés au cours des premiers mois de traitement. Leur évolution a en général été favorable après l'arrêt du traitement.

Des cas d'insuffisance hépatocellulaire aiguë avec encéphalopathie et/ou baisse du taux de prothrombine (TP) pouvant être fatals (hépatite fulminante) ont été rapportés.

Investigations

Lipides sanguins: les taux sériques de HDL-C, LDL-C, VLDL-C et de triglycérides peuvent augmenter de 8 à 10 % après un à quatre mois de traitement, sans progression ultérieure malgré la poursuite du traitement. Les rapports des sous-fractions lipoprotéiques (en particulier le rapport de HDL à LDL) restent inchangés. Les données des études cliniques ont montré que l'effet ne dépendait pas de l'âge, du sexe, de la consommation d'alcool ou du diabète et n'avait pas de conséquence sur le risque cardio-vasculaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

• Neutropénie

• Agranulocytose

• Thrombopénie

• Anémie hémolytique

• Septicémie

• Pancytopénie

• Aplasie médullaire

• Purpura thrombotique thrombopénique

• Baisse des précurseurs myéloïdes

• Trouble neurologique

• Atteinte rénale

• Fièvre

• Leucémie

• Thrombocytose

• Réaction allergique

• Eosinophilie

• Anaphylaxie

• Oedème de Quincke

• Arthralgie immuno-allergique

• Vascularite immuno-allergique

• Syndrome lupique

• Pneumopathie allergique

• Néphropathie d'hypersensibilité

• Insuffisance rénale

• Céphalée

• Sensation vertigineuse

• Trouble sensoriel

• Neuropathie périphérique

• Acouphène

• Contusion

• Ecchymose

• Epistaxis

• Hématurie

• Hémorragie conjonctivale

• Saignement post-opératoire

• Hémorragie

• Hémorragie intracrânienne

• Diarrhée

• Nausée

• Ulcère gastroduodénal

• Colite

• Colite lymphocytaire

• Augmentation des enzymes hépatiques

• Augmentation des phosphatases alcalines

• Augmentation des transaminases

• Augmentation de la bilirubine

• Hépatite cytolytique

• Hépatite cholestatique

• Hépatite fulminante

• Rash cutané

• Eruption maculopapuleuse

• Eruption urticarienne

• Prurit

• Rash cutané généralisé

• Dermatite exfoliative

• Erythème polymorphe

• Syndrome de Stevens-Johnson

• Syndrome de Lyell

• Augmentation de la cholestérolémie

• Augmentation des triglycérides

• Insuffisance hépatocellulaire aiguë

• Encéphalopathie hépatique

• Baisse du taux de prothrombine

D'après les études chez l'animal, le surdosage peut provoquer une intolérance gastro-intestinale sévère.

Une surveillance soigneuse des paramètres vitaux et de l'hémostase (temps de saignement) est nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, un risque de saignement peut être attendu

En cas de surdosage, il est recommandé de procéder à un lavage gastrique et d'appliquer des mesures générales de soutien.

Si une correction rapide du temps de saignement est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut supprimer les effets de la ticlopidine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La ticlopidine ne peut pas être dialysée.

Classe pharmacothérapeutique : ANTITHROMBOTIQUE/ANTI-AGREGANT PLAQUETTAIRE à l'exclusion de l'héparine, code ATC : B01AC05 (B : sang, organes hématopoïétiques).

·La ticlopidine est un antiagrégant plaquettaire qui provoque, proportionnellement à la dose, une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de la libération de certains facteurs plaquettaires, ainsi qu'une prolongation du temps de saignement. Cette activité ne se manifeste pas in vitro mais seulement in vivo; cependant aucun métabolite actif circulant n'a été mis en évidence.

·La ticlopidine s'oppose à l'agrégation plaquettaire en inhibant la liaison ADP-dépendante du fibrinogène à une membrane plaquettaire. Elle n'agit pas par inhibition de la cyclo-oxygénase comme le fait l'aspirine. L'AMP cyclique plaquettaire ne semble pas jouer de rôle dans son mécanisme d'action.

·Le temps de saignement mesuré par la méthode d'Ivy avec un brassard, à une pression de 40 mm de Hg, est prolongé de plus de deux fois par rapport aux valeurs initiales.
La prolongation du temps de saignement sans brassard est moins prononcée. Après l'arrêt du traitement, le temps de saignement et les autres tests de la fonction plaquettaire retournent à la normale en une semaine chez la plupart des patients. L'effet antiagrégant plaquettaire s'observe dans les deux jours qui suivent l'administration biquotidienne de ticlopidine. L'effet antiagrégant plaquettaire maximum est obtenu 5 à 8 jours après une prise biquotidienne de 250 mg de ticlopidine.
A dose thérapeutique, la ticlopidine inhibe de 50 à 70 % l'agrégation plaquettaire à l'ADP (2,5 micromol/l).
Des doses inférieures s'accompagnent d'une baisse correspondante de l'effet antiagrégant.

·Dans un essai nord-américain (TASS), en double insu randomisé versus aspirine (1300 mg/j), plus de 3000 patients ayant présenté un accident ischémique cérébral, transitoire ou constitué mineur, ont été inclus et suivis sur une période moyenne de 3 ans.

·Une réduction significative:

odu nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques non fatals et/ou de décès toutes causes confondues (critère principal combiné),

odu nombre d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques fatals ou non fatals (critère secondaire combiné) a été observée sous ticlopidine pendant la durée de l'étude. Le bénéfice a été maximal pendant la première année de traitement.

Après administration orale d'une dose unique standard de ticlopidine, l'absorption a lieu rapidement, le pic plasmatique étant atteint environ 2 heures après la prise.

L'absorption est pratiquement complète. La biodisponibilité de la ticlopidine est optimale lors de la prise après un repas.

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont obtenues au bout de 7 à 10 jours de traitement à raison de 250 mg deux fois par jour. La demi-vie d'élimination terminale moyenne à l'équilibre est d'environ 30 à 50 heures. Toutefois, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire n'est pas en corrélation avec les concentrations plasmatiques du médicament.

La ticlopidine subit une importante métabolisation hépatique. Après administration orale de produit radioactif, 50 à 60 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et de 23 à 30 % dans les selles.

Sujet âgé

Les principales études cliniques ont été menées sur une population de patients âgés en moyenne de 64 ans. La pharmacocinétique de la ticlopidine est modifiée chez le sujet âgé, mais l'activité pharmacologique et thérapeutique à la dose de 500 mg/jour est indépendante de l'âge.

3 ans.

Ce médicament est sensible à l'humidité, le conserver dans son emballage extérieur.