Comprimé pelliculé (comprimés)

Comprimés sécables jaunes, biconvexes, oblongs et gravés « GX 623 » sur chaque face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d'abacavir (sous forme de sulfate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau :
Cellulose microcristalline 
Carboxyméthylamidon sodique
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre

Pelliculage :
Triacétine
Hypromellose
Dioxyde de titane
Polysorbate 80
Oxyde de fer jaune

Ziagen est indiqué, en association à d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes, adolescents et enfants (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d'études conduites chez des patients adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

• Infecté par le VIH

Ziagen doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Ziagen peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète.

Ziagen est également disponible sous forme de solution buvable pour les enfants âgés de plus de trois mois et qui pèsent moins de 14 kg ou pour les patients pour lesquels la forme comprimé n'est pas appropriée.

Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, une autre alternative est d'écraser les comprimés et de les mélanger à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg) :

La posologie recommandée de Ziagen est de 600 mg par jour. Cette dose peut être administrée soit sous la forme de 300 mg (un comprimé) deux fois par jour, soit sous la forme de 600 mg (2 comprimés) une fois par jour (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. et 5.1.).

Enfants (pesant moins de 25 kg) :

Il est recommandé d'ajuster la posologie par tranche de poids pour les comprimés de Ziagen.

Enfants pesant de ≥ 20 kg à < 25 kg : La posologie recommandée est de 450 mg par jour. Cette dose peut être administrée en deux prises journalières (150 mg [un demi-comprimé] le matin et 300 mg [un comprimé entier] le soir) ou en une prise journalière unique de 450 mg (un comprimé et demi).

Enfants pesant de 14 kg à < 20 kg : La posologie recommandée est de 300 mg par jour. Cette dose peut être administrée en deux prises journalières (150 mg [un demi-comprimé] deux fois par jour) ou en une prise journalière unique de 300 mg (un comprimé entier).

Enfants de moins de 3 mois : L'expérience clinique acquise chez les enfants de moins de trois mois est limitée et ne permet pas, par conséquent, d'établir de recommandations posologiques spécifiques (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).

Les patients passant de deux prises journalières à une seule prise journalière devront prendre la dose journalière unique recommandée (comme décrit ci-dessus), en respectant un intervalle d'environ 12 heures après la dernière des deux prises journalières, puis continuer à prendre la dose recommandée une fois par jour (comme décrit ci-dessus) environ toutes les 24 heures. Les patients revenant à un schéma posologique en deux prises journalières devront prendre la première des deux prises journalières environ 24 heures après la dernière prise journalière unique.

Populations particulières :

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Ziagen n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Cependant, Ziagen n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune recommandation posologique définitive ne peut être faite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune donnée clinique n'est disponible ; par conséquent, l'utilisation de l'abacavir n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Si l'abacavir est utilisé chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère, ceux- ci devront alors impérativement faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées
Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Hypersensibilité à l'abacavir ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables.

• Porteur de l'allèle HLA-B*5701

• Allaitement

• Patient de moins de 14 kg

• Patient de moins de 3 mois

• Insuffisance rénale au stade terminal

• Insuffisance hépatique modérée ou sévère

• Réaction d'hypersensibilité

• Prise de poids

• Troubles lipidiques

• Atteinte hépatique

• Hépatite B

• Hépatite C

• Troubles inflammatoires

• Syndrome de restauration immunitaire

• Ostéonécrose

• Arthralgie

• Raideur articulaire

• Difficulté à se mouvoir

• Infection opportuniste

• Facteurs de risque cardiovasculaire

• Consommation d'alcool

• Insuffisance hépatique légère

• Patient de plus de 65 ans

• Grossesse

Le risque potentiel d'interactions médicamenteuses entre l'abacavir et les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 est faible.

Des études in vitro ont montré que l'abacavir a le potentiel d'inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1). Le cytochrome P450 ne joue pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'abacavir, et l'abacavir présente un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP 3A4. De même, pour les concentrations d'abacavir cliniquement efficaces, aucune inhibition des enzymes CYP 2C9 ou CYP 2D6 n'a été observée in vitro. Aucun effet inducteur du métabolisme hépatique n'a été observé au cours des études cliniques. Le risque d'interaction avec les antirétroviraux IP et avec les autres médicaments métabolisés par les principaux cytochromes P450 est donc faible. Les études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir, la zidovudine et la lamivudine.

Les inducteurs enzymatiques puissants tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent, via leur action sur l'UDP-glucuronyltransférase, légèrement diminuer les concentrations plasmatiques d'abacavir.

Ethanol : Le métabolisme de l'abacavir est modifié par l'administration concomitante d'éthanol avec une augmentation d'environ 41% de l'ASC de l'abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l'éthanol.

Méthadone : Lors d'une étude pharmacocinétique, la co-administration de 600 mg d'abacavir deux fois par jour et de méthadone a montré une réduction de 35 % de la Cmax de l'abacavir et un allongement d'une heure du tmax sans changement de l'ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l'abacavir a augmenté de 22 % la valeur moyenne de la clairance systémique de la méthadone. L'induction des enzymes du métabolisme des

médicaments ne peut donc pas être exclue. Les patients recevant conjointement de la méthadone et de l'abacavir devront être surveillés afin de détecter des symptômes évocateurs d'un état de manque, ce qui indiquerait un sous-dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadone pouvant ponctuellement s'avérer nécessaire.

Rétinoïdes : Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée.

Riociguat : In vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients VIH recevant l'association abacavir/dolutégravir/lamivudine (600 mg/50 mg/300 mg une fois par jour) a conduit à une ASC(0-8) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-8) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains. Il peut être nécessaire de réduire la dose de riociguat. Consultez l'information produit du riociguat afin de connaître les recommandations posologiques.

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nouveau-né, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'abacavir s'est révélé carcinogène dans les modèles animaux (voir rubrique Données de sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un passage placentaire de l'abacavir et/ou de ses métabolites a été observé chez l'homme.

Chez la femme enceinte, les données issues de plus de 800 grossesses exposées à l'abacavir pendant le premier trimestre, et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur le fœtus ou le nouveau-né. Sur la base de ces données, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Allaitement

Chez la rate allaitante, l'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir lors de son administration chez le nouveau-né de moins de 3 mois.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'abacavir n'avait aucun effet sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Ziagen sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

• Anorexie

• Acidose lactique

• Céphalée

• Nausée

• Vomissement

• Diarrhée

• Pancréatite

• Rash cutané

• Erythème multiforme

• Syndrome de Stevens-Johnson

• Syndrome de Lyell

• Fièvre

• Léthargie

• Fatigue

• Eruption cutanée maculopapuleuse

• Eruption cutanée urticarienne

• Douleur abdominale

• Ulcération buccale

• Dyspnée

• Toux

• Maux de gorge

• Syndrome de détresse respiratoire

• Insuffisance respiratoire

• Malaise

• Oedème

• Lymphadénopathie

• Hypotension artérielle

• Conjonctivite

• Anaphylaxie

• Paresthésie

• Lymphopénie

• Perturbation du bilan hépatique

• Hépatite

• Insuffisance hépatique

• Myalgie

• Rhabdomyolyse

• Arthralgie

• Augmentation de la créatine phosphokinase

• Augmentation de créatininémie

• Insuffisance rénale

• Augmentation du poids

• Augmentation des lipides sanguins

• Glycémie augmentée

• Syndrome de restauration immunitaire

• Affection auto-immune

• Maladie de Basedow

• Hépatite auto-immune

• Ostéonécrose

• Réaction d'hypersensibilité

Des doses uniques d'abacavir ≤ 1200 mg et des doses quotidiennes ≤ 1800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable autre que ceux rapportés aux doses normales n'a été rapporté. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus. En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir n'est pas connu.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, code ATC : J05A F06

Mécanisme d'action

L'abacavir est un INTI. C'est un puissant inhibiteur sélectif, actif sur le VIH-1 et VIH-2. L'abacavir est métabolisé au niveau intracellulaire en son métabolite actif, le carbovir 5'-Triphosphate (TP). Les études réalisées in vitro ont démontré que son mécanisme d'action sur le VIH est lié à une inhibition enzymatique, par blocage de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse et interruption du cycle de réplication virale. En culture cellulaire, l'association de l'abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir ou zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité antivirale de l'abacavir.

Résistance

Résistance in vitro

Des souches de VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE50 par rapport à celle observée avec un virus sauvage.

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux)

Dans des essais cliniques pivots, les isolats provenant de la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liées à un INTI (45 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (45 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (54 %), alors que la sélection des mutations L74V (5 %), K65R (1 %) et Y115F (1 %) était moins fréquente.

L'introduction de la zidovudine dans le traitement antirétroviral a montré une réduction de la fréquence de sélection des mutations L74V et K65R en présence d'abacavir (avec zidovudine : 0/40 ; sans zidovudine : 15/192, 8 %).

1.      Combivir est une association fixe de lamivudine et de zidovudine.

2.      Inclut trois échecs non-virologiques et quatre échecs virologiques non confirmés.

3.      Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu'elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, un analogue de la thymidine (22/86, 26 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) : Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH- 1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu'au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0,015) et à la semaine 24 lorsqu'au moins 4 mutations étaientprésentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.

Résistance phénotypique et résistance croisée : La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.

Les résistances croisées entre l'abacavir et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.

Efficacité et sécurité cliniques

La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d'études conduites chez des patients adultes, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour, en association à la zidovudine et à la lamivudine.

Administration d'abacavir selon un schéma posologique en 2 prises par jour :

Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

Chez les patients adultes traités par l'abacavir en association à la lamivudine et la zidovudine, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ml) était de 70 %, avec une élévation simultanée du nombre de lymphocytes CD4 (analyse en intention de traiter à 48 semaines).

L'association abacavir - lamivudine - zidovudine a été comparée à l'association indinavir - lamivudine - zidovudine chez des patients adultes au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, double placebo.

En raison du taux élevé de sorties d'essai prématurées (42 % des patients à la semaine 48), aucune conclusion définitive n'a pu être établie quant à l'équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48. Bien qu'un effet antiviral similaire ait été observé entre le schéma d'associations contenant l'abacavir et celui contenant l'indinavir en terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (≤ 400 copies/ml ; analyse en intention de traiter (ITT) : 47 % vs 49 % ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associations contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir), les résultats ont été en faveur de l'association contenant de l'indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initiale élevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46% vs 55% ; analyse type« per protocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement de l'abacavir et de l'indinavir).

Essai CNA30024 : 654 patients infectés par le VIH, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, ont été randomisés dans un essai multicentrique contrôlé, en double aveugle afin de recevoir soit de l'abacavir (300 mg, 2 fois / jour), soit de la zidovudine (300 mg, 2 fois / jour), tous deux en association à la lamivudine (150 mg, 2 fois / jour) et à l'efavirenz (600 mg, 1 fois / jour). La durée du traitement en double aveugle a été d'au moins 48 semaines. Dans la population en intention de traiter (ITT), 70 % des patients du groupe abacavir et 69 % des patients du groupe zidovudine ont obtenu, à la 48ème semaine, une réponse virologique avec une charge virale (ARN VIH-1) ≤ 50 copies/ml (point estimé pour la différence entre les traitements : 0,8 [-6,3 ; 7,9] IC 95 %). Dans l'analyse "per protocol" la différence entre les deux bras de traitement était plus perceptible (88 % des patients dans le groupe abacavir, par rapport à 95 % des patients dans le groupe zidovudine (point estimé pour la différence entre les traitements : -6,8 [-11,8 ; - 1,7] IC 95 %). Toutefois, les deux analyses restaient compatibles avec la conclusion d'une non-infériorité entre les deux bras de traitement.

Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé 3 schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l'association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les trois nucléosides ZDV/3TC/ABC s'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment de la charge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/ml) : 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV se sont avérés en échec virologique (ARN - HIV > 200 copies/ml). A la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN - VIH) < 50 copies/ml était respectivement de 63 %, 80 % et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de Suivi des Données de Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenant l'aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n'a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manière significative.

Adultes pré-traités par antirétroviraux

Chez les patients adultes peu exposés à un traitement antirétroviral, l'ajout de l'abacavir au traitement antirétroviral antérieur a entraîné un bénéfice modeste sur la réduction de la charge virale (baisse médiane : 0,44 log10 copies/ml à 16 semaines).

Chez les patients lourdement prétraités par les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'efficacité de l'abacavir est très faible. Le bénéfice lié à l'addition de Ziagen dans une nouvelle association de traitement dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l'origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir.

Administration d'abacavir selon un schéma posologique en une prise par jour (600 mg)

Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

Le schéma posologique d'abacavir en une prise par jour est supporté par les résultats d'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 patients adultes, infectés par le VIH et n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC - « Centre for Disease Control and Prevention ») étaient randomisés afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir une fois par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour, en association avec 600 mg d'efavirenz et 300 mg de lamivudine administrés 1 fois par jour. Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d'abacavir (point estimé pour la différence entre les traitements : -1,7 [-8,4 ; 4,9] IC 95 %). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance à 95 %, que la vraie différence ne serait pas supérieure à 8,4 % en faveur du schéma posologique "deux fois par jour". Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma -en une prise par jour par rapport au schéma -en deux prises par jour.

Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies / ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement en une prise et en deux prises par jour (respectivement : 10 % et 8 %). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe de traitement en une prise par jour versus deux prises par jour. Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive. Les données à long terme (au delà de 48 semaines) sur l'utilisation de l'abacavir administré en une prise journalière restent actuellement limitées.

Adultes prétraités par antirétroviraux

Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités par antirétroviraux, en échec virologique, ont été randomisés et ont reçu un traitement pendant 48 semaines, soit par l'association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg en une prise par jour, soit par abacavir 300 mg deux fois par jour + lamivudine 300 mg une fois par jour, dans les deux cas en association au ténofovir et à un IP ou un INNTI. Les résultats indiquent que le groupe "association fixe" n'était pas inférieur au groupe abacavir 300 mg deux fois par jour, sur la base de réductions similaires de la charge virale ARN VIH-1 mesurées par l'évolution de l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, respectivement - 1,65 log10 copies/ml versus - 1,83 log10 copies/ml [-0,13 ; 0,38] IC 95 %). Les proportions de patients avec une charge virale ARN VIH-1 < 50 copies/ml (50 % versus 47 %) et < 400 copies/ml (54 % versus 57 %) étaient également similaires dans chaque groupe (population en intention de traiter : ITT). Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car les patients inclus dans cette étude n'étaient que modérément prétraités, avec un déséquilibre entre les deux groupes de traitement pour la charge virale à l'inclusion.

Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (tous deux administrés deux fois par jour) associés à un IP ou un INNTI, ont été randomisés afin de poursuivre ce schéma posologique, ou de changer pour l'association fixe abacavir/lamivudine, associé à un IP ou un INNTI, pendant 48 semaines. Les résultats indiquent que, sur la base des pourcentages de patients ayant une charge virale (ARN VIH-1) < 50 copies/ml, le groupe "association fixe" est associé à une réponse virologique similaire (non-infériorité) à celle observée avec le groupe "abacavir + lamivudine" (respectivement 90 % et 85 %, [-2,7 ; 13,5]IC 95 %).

Informations supplémentaires :

La tolérance et l'efficacité de Ziagen en association avec les différents traitements antirétroviraux disponibles n'ont pas encore été évaluées de façon exhaustive (en particulier en association aux INNTI).

L'abacavir pénètre au niveau du liquide céphalo-rachidien (LCR) avec réduction de la charge virale à ce niveau (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cependant, aucun effet sur les performances neuropsychologiques n'a été observé lorsque Ziagen a été administré chez des patients atteints d'encéphalopathie liée au VIH.

Population pédiatrique

Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et de lamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dans une étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé ("Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006"). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. A noter que dans cet essai, aucune donnée clinique chez l'enfant de moins de un an n'était disponible. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique basée sur un taux d'ARN VIH-1 plasmatique < 80 copies/ml à la semaine 48 et à la semaine 96, observée avec une administration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus en deux prises par jour selon la randomisation de l'étude ARROW (analyse en Observé)

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité pré-définie de -12 %) pour le critère principal d'évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1000c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous- groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Dans une autre étude visant à comparer les associations d'INTI en ouvert (avec ou sans nelfinavir en aveugle) chez l'enfant, une proportion plus importante de patients traités par abacavir et lamivudine (71 %) ou par abacavir et zidovudine (60 %) avaient un taux d'ARN VIH-1 ≤ 400 copies/ml à la semaine 48, comparativement à ceux traités par lamivudine et zidovudine (47%) [ p=0,09, analyse en intention de traiter]. De même, un taux d'ARN VIH-1 ≤ 50 copies/ml a été observé à la semaine 48 chez une proportion plus importante d'enfants traités par une association de traitements contenant de l'abacavir (respectivement 53 %, 42 % et 28 %, p=0,07).

Dans une étude de pharmacocinétique (PENTA 15), quatre patients âgés de moins de 12 mois contrôlés virologiquement sont passés d'une administration en deux prises journalières à une administration en une prise journalière unique d'abacavir et de lamivudine en solution buvable. A la semaine 48, trois patients avaient une charge virale indétectable et un patient avait un taux d'ARN VIH à 900 copies/ml. Aucun problème de tolérance n'a été observé chez ces patients.

Absorption

L'abacavir est rapidement et bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir chez l'adulte est d'environ 83 %. Après administration orale d'abacavir, la valeur moyenne du tmax est d'environ 1,5 heures pour le comprimé et d'environ 1,0 heure pour la solution buvable.

Aux doses thérapeutiques de 300 mg 2 fois / jour, les valeurs plasmatiques moyennes de Cmax et de Cmin à l'état d'équilibre de l'abacavir sont respectivement d'environ 3,0 µg/ml (coefficient de variation / CV : 30 %) et 0,01 µg/ml (CV : 99 %). La valeur moyenne de l'aire sous la courbe mesurée sur un intervalle de 12 heures (ASC 0?12h) est de 6,02 µg.h/ml (CV : 29 %) équivalent à une ASC journalière d'environ 12,0 µg.h/ml. La valeur de la Cmax mesurée avec la solution buvable est légèrement supérieure à celle obtenue avec le comprimé. Après administration d'une dose de 600 mg d'abacavir (comprimé), la valeur moyenne de la Cmax est d'environ 4,26 µg/ml (CV : 28 %) et la valeur moyenne (CV) de l'ASC? de 11,95 µg.h/ml (CV : 21 %).

Les concentrations plasmatiques de l'abacavir (basée sur l'ASC) ne sont pas modifiées par la prise de nourriture, même si l'absorption est retardée et la Cmax diminuée. Ziagen peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume apparent de distribution est d'environ 0,8 litre/kg. Ceci indique que l'abacavir pénètre librement dans les tissus.

Les études réalisées chez les patients infectés par le VIH ont montré une bonne pénétration de l'abacavir dans le LCR, avec un ratio des ASC d'abacavir “ LCR/plasma ” entre 30 et 44 %. Les valeurs observées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.

Biotransformation

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'- carboxylique et du 5'-glucuro-conjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée. Les métabolites sont excrétés dans les urines.

Elimination

La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. Après administration de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée.

L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique suivi d'une excrétion des métabolites principalement dans les urines. Au niveau urinaire, l'abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au dans les fécès.

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, deux fois par jour), avec une seule dose d'abacavir 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à l'état d'équilibre de 20,6 heures alors que dans la même étude, la valeur de la moyenne géométrique de la demi- vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures. Dans une étude en cross-over réalisée chez 27 patients infectés par le VIH, les imprégnations intracellulaires du carbovir-TP étaient plus élevées à la posologie de 600 mg d'abacavir une fois par jour (+ 32 % pour l'ASC24h à l'état d'équilibre, + 99 % pour la Cmax24h à l'état d'équilibre et + 18 % pour la Crésiduelle) comparé à la posologie de 300 mg deux fois par jour. Dans l'ensemble, ces données sont en faveur de l'utilisation de l'abacavir à la posologie de 600 mg, une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'abacavir administré à la posologie de 600 mg, une fois par jour a été démontrée dans une étude clinique pivot (étude CNA30021, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques - Expérience clinique).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/ml.

Les résultats ont montré que l'ASC et la demi-vie d'élimination de l'abacavir ont été en moyenne (IC 90 %) augmentées respectivement d'un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction de la posologie n'est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l'imprégnation plasmatique en abacavir. L'abacavir n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

Aucune réduction posologique n'est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale. Etant donné l'expérience limitée, l'utilisation de Ziagen doit être évitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal.

Population pédiatrique

L'expérience clinique chez l'enfant montre que l'abacavir est rapidement et bien absorbé après administration de la solution buvable ou des comprimés. A posologie égale, les deux formulations permettent d'obtenir une exposition plasmatique à l'abacavir identique. Chez les enfants traités par la solution buvable d'abacavir selon le schéma posologique recommandé, l'exposition plasmatique à l'abacavir obtenue était du même ordre de grandeur que celle observée chez l'adulte. Chez les enfants traités par les comprimés d'abacavir selon le schéma posologique recommandé, l'exposition plasmatique à l'abacavir obtenue était supérieure à celle observée chez les enfants recevant la solution buvable, les doses administrées avec la forme comprimé étant plus élevées en mg/kg.

Chez les enfants de moins de 3 mois, les données de tolérance sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Ziagen. Chez le nouveau-né de moins de 30 jours, les données disponibles sont limitées et montrent qu'une posologie de 2 mg/kg de solution buvable entraîne une ASC similaire ou supérieure à celle obtenue pour une posologie de 8 mg/kg de solution buvable administrée à des enfants plus âgés.

Les données pharmacocinétiques sont issues de 3 études pharmacocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et sous-étude PK de ARROW) portant sur des enfants de moins de 12 ans. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Résumé des ASC(0-24) plasmatiques de l'abacavir à l'état d'équilibre (µg.h/ml) et comparaison statistique pour les posologies en une seule prise par jour versus deux prises par jour à partir des différentes études

Dans l'étude PENTA 15, la moyenne géométrique de l'ASC(0-24) plasmatique de l'abacavir (IC 95 %) des quatre patients âgés de moins de 12 mois qui sont passés de deux prises par jour à une seule prise par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) était de 15,9 (8,86 ; 28,5) µg.h/ml pour la prise en une seule fois par jour et de 12,7 (6,52 ; 24,6) µg.h/ml pour la prise en deux fois par jour.

Personnes âgées

Les paramètres pharmacocinétiques de l'abacavir n'ont pas été étudiés chez les patients de plus de 65 ans.

L'abacavir ne s'est pas avéré mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, une activité mutagène a été observée in vitro dans le test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains, dans le test du lymphome de souris et in vivo dans le test du micronoyau. Ces résultats sont en accord avec les données disponibles pour les autres analogues nucléosidiques. Ces résultats indiquent que l'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.

Les études de carcinogénicité après administration d'abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l'Homme au cours du traitement. Bien que le potentiel carcinogène chez l'Homme soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque carcinogène.

Au cours des études toxicologiques précliniques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l'abacavir n'a été mise en évidence. De plus, une autoinduction du métabolisme de l'abacavir ou l'induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'homme.

Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration d'abacavir sur une période de deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'Homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.

Lors des études de toxicologie de la reproduction, une toxicité embryo-fœtale a été observée chez le rat mais non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de la toxicité embryo-fœtale observée chez le rat, aucune conclusion ne peut être tirée concernant le potentiel tératogène de l'abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir n'a pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

Sans objet.

Durée de conservation :

Trois ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Boîte contenant 60 comprimés conditionnés sous plaquettes (chlorure de polyvinyle/aluminium /papier) avec sécurité enfant.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas :
1) d'éruption cutanée OU,
2) de symptômes appartenant à au moins DEUX des catégories suivantes :
. fièvre,
. essoufflement, maux de gorge ou toux,
. nausées ou vomissements ou diarrhée ou douleurs abdominales,
. fatigue ou courbatures sévères ou sensation de malaise général.
- En cas d'arrêt de ce médicament en raison d'une réaction d'hypersensibilité, NE JAMAIS REPRENDRE ni ce médicament, ni tout autre médicament contenant de l'abacavir, car cela peut entraîner en quelques heures une chute de la pression artérielle menaçant le pronostic vital , voire le décès.
- En cas d'allergie à ce médicament, rapporter tous les comprimés inutilisés pour destruction.

CONSULTER UN MEDECIN DE TOUTE URGENCE en cas de:

- Réaction d'hypersensibilité.

- Maux de tête.

- Perte d'appétit.

- Eruptions cutanées, pouvant former des cloques ayant l'apparence d'une petite cible (petites taches centrales sombres entourées d'une zone pâle bordée d'un anneau sombre).

- Eruption cutanée généralisée, avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales, ainsi qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant un décollement de la peau sur plus de 30 % de la surface corporelle.

- Palpitations ou tremblements.

- Hyperactivité (agitation et mouvements excessifs).

- Faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.

CONTACTER le médecin en cas de :

- Raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.

- Symptômes d'infection.