Produit supprimé le 19/02/2019  remplacé par : VALGANCICLOVIR 450MG MYLAN CPR60X1 (CIP : 3400930092989)
Forme et présentation
FormeComprimé pelliculé
Dosage450 mg
Contenance27000 mg ou 60 comprimés ou 27 g



Composition   exprimée par comprimé
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Valganciclovir (sous forme de chlorhydrate de valganciclovir)450 mg


EXCIPIENTS
Noyau :
Cellulose microcristalline
Crospovidone
Stéarique acide
Pelliculage :
Hypromellose
Titane dioxyde
Macrogol 400
Fer oxyde rouge
Polysorbate 80

Indications thérapeutiques

Valganciclovir Mylan est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

Valganciclovir Mylan est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.

  • Rétinite à CMV liée au SIDA
  • Traitement prophylactique de l'infection à CMV en transplantation d'organe solide
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au ganciclovir ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Du fait de la similarité de la structure chimique du valganciclovir avec celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. De ce fait, le valganciclovir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aciclovir ou au valaciclovir.

Le valganciclovir est contre-indiqué durant l'allaitement (voir la rubrique Grossesse et allaitement).

Contre-indiqué dans les cas suivants :
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Neutropénie < = 500/mm3
  • Thrombopénie < 25000/mm3
  • Hémoglobine < 8 g/dL
  • Insuffisance rénale (Clcr < 10 ml/mn)
  • Hémodialyse
  • Enfant de moins de 6 ans
Déconseillé dans les cas suivants :
  • Grossesse
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant l'initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le foetus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, aspermatogénique et carcinogène, ainsi qu'un agent altérant la fertilité chez les femelles. Le valganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est également probable que le valganciclovir provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement.

Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s'ils sont certains que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques Grossesse et allaitement, Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une myélosuppression et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par valganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou si le nombre des plaquettes est inférieur à 25 000/µl, ou si le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Le valganciclovir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans l'établissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d'envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration).

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg de valganciclovir est d'environ 60 % comparée à environ 6 % après administration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de l'instauration du traitement, lors du passage du traitement d'attaque au traitement d'entretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car le valganciclovir ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d'un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir au valganciclovir doivent être avertis du risque de surdosage s'ils prennent un nombre de comprimés de valganciclovir supérieur au nombre prescrit (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Surdosage).

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l'imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Le valganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients traités par le valganciclovir et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la survenue de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques n'a pas inclus de patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon ou d'intestin. Par conséquent, l'expérience chez ces patients transplantés reste limitée.

  • Contact cutané
  • Contact oculaire
  • Muqueuse
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Homme dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être
  • Cytopénie
  • Antécédent de cytopénie d'origine médicamenteuse
  • Radiothérapie
  • Surveillance NFS
  • Surveillance plaquettaire
  • Insuffisance rénale (10 < Clcr < 60 ml/mn)
  • Greffe de poumon
  • Greffe d'intestin
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Insuffisant hépatique
  • Patient âgé
Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d'un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à l'utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir.

Les réactions indésirables médicamenteuses les plus fréquemment rapportées suite à l'administration de valganciclovir chez les adultes sont la neutropénie, l'anémie et la diarrhée.

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée, par comparaison au ganciclovir utilisé par voie intraveineuse. De plus, le valganciclovir est associé à un risque plus important de neutropénie et de leucopénie que le ganciclovir oral.

La neutropénie de caractère sévère (PNN < 500 µL) est rencontrée plus fréquemment chez les patients sidéens atteints de rétinite à CMV et traités par valganciclovir que chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide recevant du valganciclovir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La fréquence des réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques avec, le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux, est présentée dans le tableau
ci-dessous.

Les fréquences sont définies tel que : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Les réactions indésirables décrites proviennent d'essais cliniques chez des patients atteints de SIDA en traitement d'attaque ou d'entretien de la rétinite à CMV, ou chez des patients transplantés de foie, de rein ou de coeur pour la prophylaxie de la maladie à CMV. Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que la réaction indésirable a été rapportée chez les patients avec une intensité à la fois légère/modérée et sévère/menaçant le pronostic vital et ce à la fréquence spécifiée.

Le profil global de sécurité d'emploi du valganciclovir est resté similaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu'à 200 jours chez des patients adultes ayant reçu une greffe de rein et étant à risque élevé d'infection à CMV (Donneur+/Receveur -). Des cas de leucopénie ont été rapportés avec une incidence légèrement supérieure dans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de l'anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans les deux bras.

b. Tableau des effets indésirables

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système Organe-classe

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100, <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1000, <1/100)

Rare

(≥1/10 000,

< 1/1000)

Infections et infestations

Candidose buccale, sepsis (bactériémie, virémie), cellulite, infection des voies urinaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie (sévère), anémie

Anémie sévère, thrombopénie (sévère), leucopénie (sévère), pancytopénie (sévère)

Myélosuppression

Anémie aplasique

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit, anorexie

Affections psychiatriques

Dépression, anxiété, confusion, troubles de la pensée

Agitation, trouble psychotique, hallucination

Affections du système nerveux

Céphalées, insomnie, dysgueusie (perturbations du goût), hypoesthésies, paresthésies, neuropathie périphérique, étourdissements, convulsions

Tremblements

Affections oculaires

?dème maculaire, décollement de la rétine, douleur oculaire, corps flottants,

Troubles de la vision, conjonctivite

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Douleur auriculaire

Surdité

Affections cardiaques

Arythmies

Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Toux

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie

Distension abdominale, ulcérations buccales, pancréatite

Affections hépato-biliaires

Troubles de la fonction hépatique (sévères), augmentation des phosphatases alcalines, augmentation des ASAT

Augmentation des ALAT

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dermite, sueurs nocturnes, prurit

Alopécie, urticaire, sécheresse cutanée

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, crampes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Diminution de la clairance rénale de la créatinine, altération de la fonction rénale

Hématurie, insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Infertilité masculine

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue, fièvre, frissons, douleur, douleur dans la poitrine, malaise, asthénie

Investigations

Perte de poids, augmentation de la créatininémie

Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Un décollement de la rétine a été rapporté uniquement chez les patients atteints de SIDA traités par valganciclovir pour une rétinite à CMV.

c. Population pédiatrique :

Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe d'organe solide et étant à risque de développer une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant une infection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), la durée de l'exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et 200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants : diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d'organe solide, globalement le profil de sécurité d'emploi chez les enfants était similaire à celui des adultes. Cependant, certains événements indésirables, notamment infection des voies respiratoires supérieures, pyrexie, douleur abdominale et dysurie, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont été rapportés avec une incidence supérieure chez les enfants par rapport aux adultes. Des cas de neutropénie ont également été rapportés avec une incidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide par rapport aux adultes, mais aucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieux n'a été observée dans la population pédiatrique.

Chez les enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein, l'exposition prolongée au valganciclovir jusqu'à 200 jours n'a pas été associée à une augmentation globale de l'incidence des événements indésirables. L'incidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles [NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traités pendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMV traités par valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d'emploi semble être conforme au profil de sécurité d'emploi connu du valganciclovir et du ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

  • Candidose buccale
  • Sepsis
  • Bactériémie
  • Virémie
  • Cellulite infectieuse
  • Infection des voies urinaires
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombopénie
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Myélosuppression
  • Anémie aplasique
  • Réaction anaphylactique
  • Diminution de l'appétit
  • Anorexie
  • Dépression
  • Anxiété
  • Confusion
  • Trouble de la pensée
  • Agitation
  • Trouble psychotique
  • Hallucination
  • Céphalée
  • Insomnie
  • Dysgueusie
  • Hypo-esthésie
  • Paresthésie
  • Neuropathie périphérique
  • Etourdissement
  • Convulsions
  • Tremblement
  • Oedème maculaire
  • Décollement de la rétine
  • Douleur oculaire
  • Corps flottants oculaires
  • Trouble de la vision
  • Conjonctivite
  • Douleur auriculaire
  • Surdité
  • Arythmie
  • Hypotension
  • Dyspnée
  • Toux
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Douleur abdominale haute
  • Dyspepsie
  • Constipation
  • Flatulence
  • Dysphagie
  • Distension abdominale
  • Ulcération buccale
  • Pancréatite
  • Trouble de la fonction hépatique
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des ALAT
  • Dermite
  • Sueurs nocturnes
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Urticaire
  • Sécheresse cutanée
  • Douleur dorsale
  • Myalgie
  • Arthralgie
  • Crampe musculaire
  • Diminution de la clairance de la créatinine
  • Altération de la fonction rénale
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale
  • Infertilité masculine
  • Fatigue
  • Fièvre
  • Frissons
  • Douleur
  • Douleur dans la poitrine
  • Malaise
  • Asthénie
  • Perte de poids
  • Augmentation de la créatininémie
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Dysurie
  • Tératogénicité
  • Trouble de la spermatogenèse
  • Fertilité féminine réduite
  • Malformation congénitale
Recommandations médecins
SURVEILLANCE du traitement :
NFS et nombre des plaquettes durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux, les enfants ainsi que lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours.
Recommandations patients
ARRET DU TRAITEMENT ET SE RENDRE AU SERVICE DES URGENCES DE L'HOPITAL le plus proche en cas de :
- éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire),
- gonflement brutal de la gorge, du visage, des lèvres et de la bouche pouvant causer une difficulté à avaler ou à respirer,
- gonflement brutal des mains, des pieds ou des chevilles.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements, tremblements, fatigue, confusion).
UTILISER une méthode de contraception efficace ( aussi bien les hommes que les femmes) pendant la durée du traitement. Les préservatifs doivent être utilisés pendant les 90 jours suivant l'arrêt du traitement.

Laver abondamment la surface avec du savon et de l'eau en cas de contact accidentel avec la solution. Si de la solution entre en contact avec les yeux, les rincer avec de l'eau stérile ou à défaut avec de l'eau du robinet. Laver la seringue soigneusement et la laisser sécher après avoir prélevé la dose.

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez l'homme et la femme :

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d'avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement par le valganciclovir et pendant au moins 90 jours après ce traitement, sauf s'il est certain que la partenaire n'est pas susceptible de procréer (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du valganciclovir chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l'homme.

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour l'enfant.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l'éventualité d'une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. De ce fait, l'allaitement maternel doit être arrêté (voir la rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme concernant l'effet du valganciclovir sur la fertilité.

Des études de fertilité n'ont pas été effectuées avec le valganciclovir en raison de la conversion rapide et importante, dans l'organisme, de valganciclovir en ganciclovir.

Dans des études chez l'animal, le ganciclovir a été associé à une altération de la fertilité (voir la rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions avec le valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec le valganciclovir n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions avec le ganciclovir

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de façon concomitante du ganciclovir et de l'imipénème-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et valganciclovir doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

Triméthoprime

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque du triméthoprime et du ganciclovir oral ont été administrés en association. Toutefois, une augmentation potentielle de la toxicité est attendue, ces composés étant tous deux connus comme des myélosuppresseurs ; les deux médicaments ne devront être utilisés concomitamment que si les bénéfices potentiels justifient les risques encourus.

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil (MMF) et le ganciclovir pouvant potentiellement entraîner des neutropénies et des leucopénies, les patients doivent être surveillés en raison de cette toxicité additive.

Stavudine

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration associée de stavudine et de ganciclovir par voie orale.

Zidovudine

L'administration de zidovudine à des patients traités par le ganciclovir oral s'est accompagnée d'une augmentation faible (17%) mais statistiquement significative de l'ASC de la zidovudine. Lorsque la zidovudine est administrée de façon concomitante avec le ganciclovir, une tendance à une  diminution des concentrations en ganciclovir a été observée mais non statistiquement significative. Toutefois, comme la zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement simultané par ces deux produits à la posologie usuelle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constamment augmentées en cas d'administration concomitante de ganciclovir (par voie intraveineuse ou orale). Aux doses orales de 3 et 6 g de ganciclovir par jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 84 et 124 % a été observée ; de même, aux doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée.

Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir n'a été observé. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres antirétroviraux (incluant les traitements pour le VIH, VHB/VHC)

Aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes de ganciclovir et autres antiviraux pour l'inhibition du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou du VHB/VHC, il est peu probable qu'un effet synergique ou antagoniste se manifeste sur l'activité de ganciclovir ou d'autres antiviraux. La possibilité d'interaction métabolique du valganciclovir ou du ganciclovir est faible du fait de l'absence d'implication du cytochrome P450 dans le métabolisme du valganciclovir ou du ganciclovir. De plus, le ganciclovir n'est pas un substrat de la glycoprotéine-P et n'affecte pas l'UDP-glucuronyl-transférase (enzyme UGT). Par conséquent, les interactions métaboliques ainsi que celles liées aux transporteurs du valganciclovir ou du ganciclovir avec les classes antivirales suivantes sont considérées comme peu probables :

·         les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNRT), par exemple la rilpivirine, l'étravirine, l'éfavirenz,

·         les inhibiteurs de protéases (IP), par exemple le darunavir, le bocéprevir et le télaprévir,

·         les inhibiteurs d'entrée (inhibiteur de fusion et antagoniste du récepteur CCR5), par exemple l'enfuvirtide et le maraviroc,

·         l'inhibiteur du transfert de brin de l'intégrase du VIH, par exemple le raltégravir.

Le gangiclovir étant excrété par le rein via la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active (rubrique Propriétés pharmacocinétiques), la co-administration du valganciclovir avec des antiviraux qui ont la même voie d'élimination par sécrétion tubulaire peut modifier les concentrations du valganciclovir et/ou du médicament co-administré. Des exemples incluent des analogues nucléos(t)idiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTI) (incluant ceux utilisés pour le traitement du VHB), par exemple la lamivudine, emtricitabine, le ténofovir, l'adéfovir et l'entécavir. La clairance rénale du ganciclovir peut aussi être inhibée par la néphrotoxicité induite des médicaments tels que : cidofovir, foscarnet, NRTI (exemple : ténofovir, adéfovir). L'utilisation concomitante du valganciclovir avec l'ensemble de ces médicaments devra être envisagée uniquement si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le valganciclovir est administré avec, ou immédiatement avant ou après d'autres médicaments inhibant la réplication des populations cellulaires en division rapide, notamment celles de la moelle osseuse, des testicules et des couches germinatives de la peau et de la muqueuse digestive. De tels médicaments sont par exemple la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l'adriamycine, l'amphotéricine B, les associations triméthoprime/sulfamide, les analogues nucléosidiques, l'hydroxyurée et les interférons pégylés / ribavirine (avec ou sans bocéprevir ou télaprévir).

L'utilisation concomitante du valganciclovir avec l'ensemble de ces médicaments ne devra être envisagée que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie et mode d'administration

Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par le valganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour.

Posologie

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement d'attaque de la rétinite à CMV :

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir Mylan dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitement d'attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV :

En poursuite d'un traitement d'attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir Mylan) une fois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement d'attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s'aggrave. Toutefois, la possibilité d'une résistance virale au médicament devra être envisagée.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Valganciclovir Mylan dans le traitement de la rétinite à CMV n'ont pas été établies au cours d'études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Mylan) une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu'à 200 jours après la transplantation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patients transplantés d'un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Mylan) une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide, dès la naissance, qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienne unique recommandée de valganciclovir est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (ClCr), calculée avec la formule de Schwartz (ClCrS), selon l'équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClCrS (voir la formule de la surface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l'équation :

dans laquelle k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l'adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 200 jours après la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d'organe solide autre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClCrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu'à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l'incrément de 25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permet d'administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de Valganciclovir Mylan peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d'avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puis d'adapter la posologie en conséquence au cours de la période de prophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Insuffisance rénale :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante :

Chez l'homme = (140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg])

            (72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l'homme.

ClCr (ml/min)

Posologie du valganciclovir

Posologie du valganciclovir

Traitement d'attaque

Traitement d'entretien - Prophylaxie

≥ 60

900 mg (2 comprimés) 2 fois par jour

900 mg (2 comprimés) 1 fois par jour

40 - 59

450 mg (1 comprimé) 2 fois par jour

450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

25 - 39

450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

10 - 24

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

450 mg (1 comprimé) 2 fois par semaine

< 10

Non recommandé

Non recommandé

Patients hémodialysés :

Pour les patients sous hémodialyse (ClCr < 10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valganciclovir Mylan ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique :

La sécurité et l'efficacité de Valganciclovir Mylan n'ont pas été étudiées chez l'insuffisant hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique :

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d'organe solide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient, de sa taille et de son poids corporel.

Patients âgés :

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par Valganciclovir Mylan, l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l'interruption du traitement doivent être envisagées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Valganciclovir Mylan est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris avec des aliments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les enfants qui ne sont pas en mesure d'avaler les comprimés pelliculés, une présentation en solution buvable pourra être administrée.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Valganciclovir Mylan étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l'homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation de comprimés cassés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Éviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment au savon et à l'eau ; rincer les yeux abondamment à l'eau stérile ou à l'eau courante en l'absence d'eau stérile.

Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :

Flacons PEHD : 3 ans ; après première ouverture du flacon : 3 mois.

Plaquettes : 2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Incompatibilités

Sans objet.

Surdosage

Symptômes

Expérience du surdosage en valganciclovir

Un adulte a développé une myélosuppression fatale (aplasie médullaire) après plusieurs jours de traitement à une dose au moins 10 fois supérieure à celle recommandée compte tenu du degré d'insuffisance rénale du patient (clairance de la créatinine diminuée).

On peut aussi s'attendre à ce qu'un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Expérience du surdosage en ganciclovir intraveineux

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

·         Toxicité hématologique : pancytopénie, myélosuppression, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

·         Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

·         Néphrotoxicité : aggravation de l'hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.

·         Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements.

·         Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

Gestion

L'hémodialyse et l'hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs nucléotides et nucléosides de la transcriptase inverse, code ATC : J05AB14

Mécanisme d'action :

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure sous l'influence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN-polymérase virale, et (b) incorporation du ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt de l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

L'effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée. L'excrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Efficacité clinique et sécurité

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'attaque par valganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement d'attaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par valganciclovir à la dose de 900 mg une fois par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque et un traitement d'entretien par valganciclovir et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de coeur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'ont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1% dans le bras valganciclovir (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu'à 200 jours après celle-ci, soit jusqu'à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 mois A

Valganciclovir

900 mg une fois par jour

100 jours

(N = 163)

Valganciclovir

900 mg une fois par jour

200 Jours

(N = 155)

Différence entre les Groupes de traitement

Maladie à CMV confirmée ou suspectée 2

71 (43,6%)

[35,8% ; 51,5%]

36 (23,2%)

[16,8% ; 30,7%]

20,3%

[9,9% ; 30,8%]

Maladie à CMV confirmée

60 (36,8%)

[29,4% ; 44,7%]

25 (16,1%)

[10,7% ; 22,9%]

20,7%

[10,9% ; 30,4%]

1 La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.

2 Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était de 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par le valganciclovir de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu'à 24 mois après la transplantation. L'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu'à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après un traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolats cliniques, sept mutations canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors des mutations associées à la résistance au ganciclovir. Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Étude de comparateur actif :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation :

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d'analyse de la résistance : patients qui ont eu une charge virale positive (> 600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV :

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis de l'obligation d'effectuer des études avec le valganciclovir dans tous les sous types de population pédiatrique dans le traitement de l'infection à CMV chez des patients immunodéprimés (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme d'adaptation posologique pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration) permettant d'obtenir des expositions similaires à celles de l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l'adulte (voir rubrique Effets indésirables).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficié d'une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu'à 200 jours, selon l'algorithme posologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration), a mis en évidence une faible incidence du CMV. Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l'inclusion a été le suivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé (ND)/R + dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais non confirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Ces données soutiennent l'extrapolation des données d'efficacité des adultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandations posologiques pour les enfants.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des patients ayant bénéficié d'une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovir selon l'algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration) pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à celles constatées chez l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le suivi post-thérapeutique a été de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé au cours d'autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que le nombre de patients et l'exposition au valganciclovir aient été limités au cours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L'efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir (écart de doses : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints d'une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendant la période de suivi de l'étude. Dans la seconde étude, l'efficacité et la tolérance d'un traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir n'est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. La méthodologie des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l'efficacité et la sécurité du valganciclovir.

Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés d'organes solides.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L'exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir issu d'une administration orale de valganciclovir est d'environ 60 % pour l'ensemble des populations de patients étudiées et l'exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). À titre de comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après l'administration de 1000 mg de ganciclovir par voie orale (en gélule) est de 6 à 8 %.Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

L'exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir
(5 mg/kg, IV)
n = 18

Valganciclovir (900 mg, per os)
n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

ASC(0-12 h) (µg.h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax (µg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

L'efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV s'est révélée corrélée avec l'exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :

L'exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés d'organes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir
(1000 mg 3 fois par jour)
n = 82

Valganciclovir (900 mg 1 fois par jour)
n = 161

Ganciclovir

ASC(0-24 h) (µg.h/ml)

Cmax (µg/ml)

28,0 ± 10,9

1,4 ± 0,5

46,3 ± 15,2

5,3 ± 1,5

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de coeur, ou de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie tenant compte de l'état de la fonction rénale.

Effet de l'alimentation :

La proportionnalité à la dose de l'ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n'a été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence d'aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour l'ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la Cmax moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l'administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l'exposition au ganciclovir diminuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Le valganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est par conséquent recommandé d'administrer valganciclovir avec des aliments (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % sur des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution (Vd) du ganciclovir à l'état d'équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114).

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n'a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir marqué par un isotope radioactif administré par voie orale (dose unique de 1000 mg) n'a représenté plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou dans l'urine.

Élimination

Après administration de valganciclovir, l'excrétion rénale sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active est la principale voie d'élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5 % ± 22 % (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. Les estimations bayésiennes post hoc de la clairance apparente moyenne du ganciclovir, chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 60 ml/min, sont de 14,05 ± 4,13 l/h. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8,46 ± 1,67 l/h (40 < ClCr (ml/min) < 60 ml/min) et de 7,00 ± 1,08 l/h (25 < ClCr (ml/min) < 40).

La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisants rénaux

L'altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est possible de recommander une dose individuelle de valganciclovir mais sous forme de poudre pour solution buvable.

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l'efficacité du valganciclovir chez l'insuffisant hépatique n'ont pas été étudiées. L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter significativement la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK), 31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitement en prophylaxie par valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour. L'étude a démontré que la mucoviscidose n'a pas d'influence significative sur l'exposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficié d'une greffe de poumon. L'exposition au ganciclovir chez ces patients était comparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention des infections à CMV chez les autres transplantés d'organes solides.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été similaires quel que soit l'organe transplanté, l'âge et ont été comparables à ceux obtenus chez l'adulte. Un modèle de pharmacocinétique de population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des enfants ayant bénéficié d'une greffe de coeur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour durant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permis d'estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultats pharmacocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervalles de l'ASC0-24h ont été semblables dans toutes les tranches d'âge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de l'ASC0-24h et de la Cmax ont également été similaires dans toutes les tranches d'âge pédiatriques inférieures à 12 ans, bien qu'il ait été observé une tendance à une diminution des valeurs moyennes de l'ASC0-24h et de la Cmax dans l'ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avec l'augmentation de l'âge. Cette tendance a été plus prononcée pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, ces résultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation des propriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC0-24h estimés par le modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et l'écart type de l'ASC0-24h, de la Cmax, de la clairance et de la t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez l'adulte :

Paramètre PK

Adultes*

Enfants

≥ 18 ans

(n=160)

< 4 mois

(n = 14)

4 mois - ≤ 2 ans

(n=17)

> 2 - < 12 ans

(n=21)

≥ 12 ans - 16 ans

(n=25)

ASC0-24h (µg.h/ml)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Intervalle d'ASC0-24h

15,4 - 116,1

34 - 124

34 - 152

36 - 108

22 - 93

Cmax (µg/ml)

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Clairance (l/h)

12,7 ± 4,5

1,25± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t1/2 (h)

6,5 ± 1,4

1,97± 0,185

3,1 ±1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décrites ci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant l'algorithme posologique présenté dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administration de valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveau-nés et a permis d'atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois.

Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC0-12h ont été inférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez l'adulte:

Paramètre PK

Adultes

Nouveau-nés

5 mg/kg GAN

Dose unique

(n=8)

6 mg/kg GAN

Deux fois par jour

(n=19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n=19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n = 100)

ASC0-∞ (µg.h/mL)

25,4 ± 4,32

-

-

-

ASC0-12h(µg.h/mL)

-

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

Cmax (µg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

-

t1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, IV ; VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ou  donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et/ou une confusion ont été rapportés lors d'un traitement par le valganciclovir et/ou le ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notamment l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Classes thérapeutiques
Infectiologie - Parasitologie
          Antiviraux systémiques
                    Nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus
                              Valganciclovir

Classes ATC
J - ANTI-INFECTIEUX GENERAUX A USAGE SYSTEMIQUE
          J05 - ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE
                    J05A - ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE
                              J05AB - Nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus
                                        J05AB14 - Valganciclovir

Données de sécurité préclinique

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent les effets observés avec le ganciclovir sont également applicables au valganciclovir. Dans les études de sécurité précliniques, la toxicité du valganciclovir était la même que celle observée avec le ganciclovir et elle se manifestait à des degrés d'exposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux atteints chez l'homme lors du traitement d'attaque.

Ces observations étaient une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) qui étaient irréversibles, une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose cellulaire muqueuse) qui étaient réversibles.

D'autres études ont montré que le ganciclovir est mutagène, carcinogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (réduction de la fertilité des mâles) et qu'il réduit la fertilité des femelles.

Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.


Forme pharmaceutique

 

Comprimé pelliculé de forme ovale, biconvexe, de couleur rose (18,4 mm x 8,4 mm), à bords biseautés, portant la mention « M » gravée sur une face et la mention « V45 » sur l'autre face.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP) et avec film d'étanchéité scellé par induction, contenant 60 comprimés pelliculés.

Le flacon (PEHD) peut être placé dans un étui ou fourni sans l'étui selon les caractéristiques du marché.

Données technico-réglementaires
Code CIP133400930008720 (Code 13 référent)
Code UCD79411816
Code UCD133400894118169
Code CIS69719585
CIP remplaçant3400930092989 (VALGANCICLOVIR 450MG MYLAN CPR60X1)
Médicament T2ANon
Laboratoire titulaire AMMMYLAN 
Laboratoire exploitantMYLAN

117 allée des Parcs
69800 SAINT PRIEST
Tel : 04 37 25 75 00
Fax : 04 37 25 75 01
Site Web : http://www.mylan.fr
Prix de vente TTC587.62 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie)
Taux de TVA2.1 %
TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité)587.62 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie)
Taux SS65 %
Code Acte pharmaciePH7
Médicament d'exceptionNon
Agrément collectivitésOui
ListeListe I
StatutAMM
Date AMM28/05/2015
Rectificatif d'AMM20/04/2017
MarqueValganciclovir
GammeSans gamme