Comprimé pelliculé (comprimé) Comprimé de couleur Rose et de forme triangulaire avec "BMS" gravé sur une face et "1612" sur l'autre face.
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Baraclude 1 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 1 mg d'entecavir (sous forme de monohydrate). Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 241 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Baraclude 1 mg comprimés pelliculés Noyau du comprimé : Crospovidone Lactose monohydraté Stéarate de magnésium Cellulose microcristalline Povidone Pelliculage : Dioxyde de titane Hypromellose Macrogol 400 Oxyde ferrique rouge
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Baraclude est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) présentant: ■ une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. ■ une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication est basée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfs de nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infection par le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques. Baraclude est également indiqué dans le traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques d'ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Pour initier le traitement des patients pédiatriques, voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques. |
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Le traitement doit être instauré par un médecin
spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B. Posologie Maladie
hépatique compensée Patients
n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: la posologie recommandée
chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments. Patients résistants à la lamivudine
(c'est-à-dire
avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir
rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés
pharmacodynamiques): la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une
fois par jour, et doit être prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou
plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). En présence de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]), l'association
d'entecavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne
partage pas de résistance croisée avec la lamivudine
ou l'entecavir) doit être préférée à l'administration
de l'entecavir en monothérapie (voir rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi). Maladie hépatique décompensée Chez les
patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, la posologie recomandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun
(plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques. La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit: ■ Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à 12 mois après l'atteinte de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ■ Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient
L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez
les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose. Population pédiatrique Pour
l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique, Baraclude solution buvable ou Baraclude
0,5 mg comprimés pelliculés sont disponibles. La décision de
traiter les patients pédiatriques doit être basée sur une prise en compte des
besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques
pédiatriques actuelles incluant la valeur des données histologiques initiales.
Les bénéfices de la suppression virologique à long terme avec un traitement
continu doit être mesuré au regard du risque d'un traitement prolongé, incluant
l'émergence de virus de l'hépatite B résistants. L'élévation
des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de
traiter les patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée et AgHBe positifs; et pendant au moins 12 mois avant de
traiter les patients AgHBe négatifs. Les patients
pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kg peuvent recevoir une
dose quotidienne de 0,5 mg en comprimé ou 10 ml (0,5 mg) de solution buvable,
avec ou sans nourriture. La solution buvable doit être utilisée chez les
patients ayant un poids corporel inférieur à 32,6 kg. La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandations actuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut être considéré comme suit : ■ Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après l'atteinte d'un taux indétectable d'ADN-VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détection d'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3-6 mois d'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN-VHB doivent être suivis régulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ■ Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit être administré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité.
Les données de pharmacocinétique chez les
patients pédiatriques ayant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été
étudiées. Personnes
âgées:
la posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose
devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir les recommandations
d'ajustement posologique dans l'insuffisance rénale et la rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). Sexe,
origine ethnique:
aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'est
nécessaire.
* pour des doses < 0,5 mg, Baraclude solution buvable est recommandée. ** les jours d'hémodialyse, administrer l'entecavir après l'hémodialyse. Insuffisance
hépatique:
aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants
hépatiques. Mode
d'administration Baraclude doit être pris par
voie orale. |
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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Insuffisance rénale: un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les modifications proposées de la posologie sont basées sur l'extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée. Exacerbations de l'hépatite: des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique Effets indésirables). Parmi les patients traités par l'entecavir, des exacerbations sous traitement apparaissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement. Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations guérit spontanément. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite apparaissent en moyenne 23 - 24 semaines après l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez des patients AgHBe négatifs (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être envisagée. Patients ayant une maladie hépatique décompensée: chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte- (CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelque en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompensée peuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effets indésirables rénaux tel qu'un syndrome hépato-rénal. Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose: des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'entecavir étant un analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés. Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite chronique B. Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine: des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l’entecavir (ETVr). Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, des mutations de résistance à l’entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 étaient présentes à l'initiation de l'étude. Les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l’entecavir que les patients non résistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d’émergence de résistance génotypique à l’entecavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années de traitement dans les études conduites chez les patients résistants à la lamivudine était respectivement de 6%, 15%, 36%, 47% et 51%. La réponse virologique doit être fréquemment surveillée dans la population résistante à la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent être réalisés. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par entecavir, un changement de traitement doit être envisagé (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). A l'initiation d'un traitement chez les patients ayant des antécédents documentés de résistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine, l'association d'entecavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) doit être préférée à l'administration de l'entecavir en monothérapie. Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risque accru d'une résistance ultérieure à l'entecavir, quelque soit le stade de la maladie hépatique; chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, un rebond virologique peut être associé à des complications cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chez les patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et une résistance pré-existante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'une association d'entecavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) est à privilégier plutôt qu’une monothérapie par entecavir. Population pédiatrique : un plus faible taux de réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a été observé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN-VHB ≥ 8.0 log10 UI/ml (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'entecavir doit être utilisé chez ces patients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pour l'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriques pouvant nécessiter un suivi de l'hépatite chronique B active sur le long terme ou même sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entecavir sur de futures options thérapeutiques devra être pris en compte. Transplantation hépatique: la fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par l'entecavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D: aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entecavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D. Patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH: l’entecavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Une émergence de résistance au VIH a été observée lorsque l’entecavir a été utilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patients co-infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En conséquence, le traitement par l’entecavir ne doit pas être utilisé chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART). L'entecavir n’a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n’est pas recommandée dans ce contexte. Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement antirétroviral: l’entecavir a été étudié chez 68 patients co-infectés VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de l’entecavir chez les patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Les données sont limitées chez les patients co-infectés par le VIH ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules/mm3). D'une façon générale, les patients doivent être informés que le traitement par l'entecavir ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises. Lactose: ce médicament contient 120,5 mg de lactose pour 0,5 mg de posologie journalière ou 241 mg de lactose pour 1 mg de posologie journalière. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au lactose, un déficit en Lapp-lactase ou un syndrôme de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Baraclude solution buvable, sans lactose, est disponible pour ces patients. |
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L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), une coadministration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament. Les effets de la coadministration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entecavir est administré avec de tels médicaments.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir. L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues. Population pédiatrique Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte. |
Femmes en
âge d'avoir des enfants: les femmes en âge de procréer doivent utiliser une
méthode de contraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour
le développement du f?tus ne sont pas connus. Grossesse: il n'existe pas de données
suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir
chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence
une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voir rubrique Données de
sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à
moins d'une nécessité absolue. Il n'existe pas de données concernant l'effet
de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du
VHB. Il conviendra donc de mettre en ?uvre les mesures appropriées afin de
prévenir la transmission néonatale du VHB. Allaitement: le passage éventuel de l'entecavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des
données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré un passage de l'entecavir dans le lait maternel (pour les détails, voir
rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les
nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant le
traitement par Baraclude. Fertilité : lors des études toxicologiques
chez l'animal ayant reçu de l'entecavir, aucune
altération de la fécondité n'a été mise en évidence (voir rubrique Données
de sécurité précliniques). |
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue et une somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
a. Résumé du profil de sécurité d'emploi Lors d'études cliniques chez les patients
atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables les plus
fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation causale à
l'entecavir, sont les céphalées (9%), la fatigue
(6%), les sensations vertigineuses (4%) et les nausées (3%). Des exacerbations
d'hépatite pendant et après l'arrêt du traitement par l'entecavir
ont également été rapportées (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi et c. Description d'effets indésirables particuliers).
L'évaluation des effets indésirables est basée
sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur
quatre essais cliniques lors desquels 1 720 patients atteints d'infection
d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu en double
aveugle un traitement par entecavir (n= 862) ou lamivudine (n= 858) sur des périodes allant jusqu'à 107
semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans ces études, les profils de tolérance, dont
les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entecavir
0,5 mg une fois par jour (679 patients AgHBe positifs
ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une durée moyenne de 53
semaines), l'entecavir 1 mg une fois par jour (183
patients résistants à la lamivudine et traités sur
une durée moyenne de 69 semaines) et la lamivudine. Les effets
indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement par l'entecavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. La
fréquence est définie comme: très fréquent (≥
1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000 à
< 1/100); rare (≥ 1/10,000 à < 1/1,000). Au sein de chaque
fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Des cas
d'acidose lactique on été
rapportés, souvent en association avec la décompensation hépatique, d'autres
conditions médicales graves ou d'expositions médicamenteuses (voir rubrique
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Traitement
au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas
mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir. Anomalies biologiques: Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, 5% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1% une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2.5 g/dl sont survenus chez < 1% des patients, 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3. Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à la lamivudine, 4% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1% des patients une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 18% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3. Exacerbations pendant le traitement: dans des études chez
des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation d'ALAT sous traitement >
10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des
patients traités par l'entecavir versus 4% des
patients traités par la lamivudine. Dans les études
avec des patients résistants à la lamivudine, une
élévation d'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le
niveau initial a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 11% des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation d'ALAT sous traitement a été
observée au bout d'un temps moyen de 4 - 5 semaines et a généralement cédé avec
la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été
associée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log10/ml,
précédant ou simultanément à l'augmentation d'ALAT. Un contrôle périodique de
la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement.
Dans les études cliniques, le traitement par l'entecavir a été arrêté chez les patients atteignant une
réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du traitement pour une raison autre qu'une
réponse au traitement, la fréquence des augmentations des ALAT après traitement
pourrait être plus élevée.
La sécurité de l'entecavir
chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est basée sur
deux études cliniques chez des sujets atteints d'une infection chronique par le
VHB : une étude de pharmacocinétique de Phase 2 (étude 028) et une étude de
Phase 3 (étude 189). Ces études fournissent les données de 195 sujets Ag-HBe positifs, naïfs de traitement nucléosidique,
traités par l'entecavir sur une durée médiane de 99
semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui
ont reçu le traitement par l'entecavir sont cohérents
avec ceux observés dans les études cliniques d'entecavir
menées chez l'adulte (voir a. Résumé du profil de sécurité d'emploi et rubrique
Propriétés pharmacodynamiques) avec l'exception suivante chez les patients
pédiatriques : ▪ effets indésirables très fréquents:
neutropénie. e. Autres
populations particulières Données
chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée: Le profil de tolérance
chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué
lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients
recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n
= 89) (étude 048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section
2. Tableau récapitulatif des effets indésirables, un effet indésirable
supplémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%)] a été
observé chez les patients traités par l'entecavir
pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de
23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction
hépatique, comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de
carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les
effets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec une fréquence
cumulée au cours de l'étude de 69%. Les patients présentant un score de CPT
élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer
des effets indésirables graves (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi). Anomalies biologiques: A 48 semaines, parmi les patients traités par
l'entecavir et ayant une maladie hépatique
décompensée, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois > 10 fois
LSN et > 2 fois le niveau initial et 1% des patients présentaient des
élévations d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >
2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl
ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase > 3 fois le
niveau initial chez 10% et des plaquettes < 50 000/mm3 chez 20%. Données
chez les patients co-infectés par le VIH: le profil de tolérance
de l'entecavir chez un nombre limité de patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART
(Traitement Antirétroviral Hautement Actif) contenant de la lamivudine
était identique au profil de tolérance des patients mono- infectés par le VHB
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Age/sexe: il n'est pas apparu de
différence du profil de tolérance de l'entecavir
selon le sexe (≈ 25% de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈
5% des patients avaient un âge > 65 ans). Déclaration
des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables
suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une
surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le
système national de déclaration - voir Annexe V. |
|
Les
données sur le surdosage de l'entecavir chez
les patients sont limitées. Aucun effet indésirable
inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant
reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entecavir
pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des doses uniques
allant jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller
l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement
symptomatique devra être mis en œuvre, si nécessaire. |
Classe pharmacothérapeutique: antiviraux pour usage systémique,
analogues nucléosidiques et nucléotidiques de la
transcriptase inverse Mécanisme d'action: l'entecavir,
analogue nucléosidique de la guanosine
ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme
triphosphate active, possède une demie-vie
intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine tri- phosphate, l'entecavir
tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase
virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin
négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré- génomique, et (3) synthèse du
brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entecavir
tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de
0,0012 µM. L'entecavir tri-phosphate
est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires a, ß et δ avec
des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à
l'entecavir n'entraînent pas d'effets secondaires
notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial
par les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 µM). Activité antivirale: l'entecavir
inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50
(Concentration Efficace 50) de 0,004 µM dans les cellules hépatiques humaines
HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50
de l'entecavir contre les formes courantes de VHB
résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de
0,026 µM (0,010 - 0,059 µM). Des virus recombinants portant des mutations de
résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une
grande sensibilité à l'entecavir. Une analyse de
l'activité inhibitrice de l'entecavir sur un panel de
souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH utilisant une variété de
cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 comprise entre
0,026 et > 10 µM; les plus faibles valeurs de CE50 ont été
observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans
l'essai. En culture cellulaire, l'entecavir a
sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires,
confirmant l'activité inhibitrice à de forte concentration d'entecavir. Les mutants VIH contenant la mutation M184V ont
montré une baisse de la sensibilité à l'entecavir
(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans des
essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir,
la didanosine, la lamivudine, la stavudine,
le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré
d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir
sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux
utilisés dans le traitement du VIH, l'entecavir à des
concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet
antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l'emtricitabine. Résistance
en culture cellulaire:
par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M, ont
montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir.
L'insertion additionnelle d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 ou
M250 a entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir
en culture cellulaire. Les substitutions observées sur les isolats cliniques
(T184A, C, F, G, I, L, M ou S; S202C, G ou I; et/ou M250I, L ou V) a entrainé
également une diminution de la sensibilité à l'entecavir
de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Les souches
résistantes à la lamivudine porteuses des
substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide
aminé rtA181C conférent une diminution de 16 à 122
fois de la sensibilité phénotypique à l'entécavir.
Les mutations de résistance isolées à l'entecavir au
niveau des codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité
à l'entecavir, et n'ont pas été observées en
l'absence de mutation de résistance à la lamivudine
sur plus de 1000 échantillons séquencés. La résistance est due à une diminution
de la liaison à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant
montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire. Expérience clinique: la démonstration
d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques
et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés
chez 1 633 adultes atteints d'une hépatite chronique B compensée avec
réplication virale. La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluées lors d'un essai
clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique
décompensée et lors d'un essai clinique mené chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.
Dans les études menées chez les patients
atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était
définie comme une diminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l'inclusion sans
aggravation du score de fibrose de Knodell. Les
patients ayant un score de fibrose de Knodell initial
à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de
l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique
compensée). Des scores nécro-inflammatoires de Knodell
élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une amélioration
histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un taux d'ALAT ≥ 2 fois
LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont été associés à
une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400
copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n'ayant
jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique.
Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients
a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement. Données
chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée:
a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude) b critère primaire c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)
Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée: Dans une étude randomisée, en double aveugle,
chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85% présentaient des mutations de
résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients
traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient
dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour,
sans période de washout ni période d'association des
traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les
résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant:
a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude) b critère primaire. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml) Résultats
après 48 semaines de traitement: Patients n'ayant jamais reçu de traitement par
un analogue nucléosidique: Patients AgHBe
positifs (étude 022): un traitement par l'entecavir
pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour
l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87% pour la normalisation
des ALAT, de 31% pour la séroconversion HBe et de 2%
pour la séroconversion HBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n =
355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB <
300 copies/ml par PCR, 79% pour la normalisation des ALAT, 26% pour la
séroconversion HBe et 2% pour la séroconversion HBs (3% pour la perte de l'AgHBs).
Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur
traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243
patients traités par l'entecavir et 39% des 164
patients traités par la lamivudine avaient un ADN du
VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation des ALAT (≤ 1
fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine. Patients AgHBe
négatifs (étude 027): un traitement par l'entecavir
pendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94%
pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89% pour la normalisation des ALAT,
versus 77% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84% pour la
normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine
(n = 313). Parmi les patients ayant continué leur
traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), les dernières
analyses biologiques ont montré que 96% des 26 patients traités par l'entecavir et 64% des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml
par PCR. Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤
1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine. Pour les patients
qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a
été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs
à l'entecavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la
lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des
patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus
31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans
l'étude 027. A la 48ème semaine de suivi après traitement, la réponse n'a pas
été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe
négatifs. Résultats de
biopsie hépatique: 57 patients naïfs de nucléosides issus des études pivot 022
(AgHBe positifs) et 027 (AgHBe
négatifs) inclus dans une étude de suivi à long-terme ont été évalués sur les
marqueurs histologiques hépatiques à long-terme. La posologie de l'entecavir était de 0,5 mg par jour dans les études pivots
(exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l'étude de suivi à
long-terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51 patients dans l'étude de
suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de la lamivudine
(durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96%) ont présenté
une amélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-
dessus), et 50/57 (88%) ont présenté une diminution ≥ 1-point du score de
fibrose d'Ishak. Chez les patients qui avaient un
score de fibrose d'Ishak ≥ 2 à l'inclusion dans
les études pivots, 25/43 (58%) avaient une diminution du score ≥ 2
points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade
avancé à l'inclusion (Score de fibrose d'Ishak de 4,
5 ou de 6) avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à
partir de l'inclusion était de 1,5 points). Au moment de la biopsie à
long-terme, tous les patients avaient un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml et
49/57 (86%) avaient un taux d'ALAT ≤ 1 fois LSN. Tous les 57 patients
demeuraient positifs pour l'AgHBs. Patients résistants à la lamivudine: Patients AgHBe
positifs (étude 026): un traitement par l'entecavir
pendant 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour
l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85% pour la normalisation des ALAT et
17% pour la séroconversion HBe. Pour les 77 patients qui ont poursuivi le
traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines
(médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par
PCR et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) à la
fin du traitement. Âge/sexe: Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entecavir corrélée avec le sexe (≈ 25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (≈ 5% de patients âgés de > 65 ans). L'étude 080 était une étude observationnelle,
ouverte, de phase 4, randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d'un
traitement par l'entécavir (ETV, n = 6216) ou par un autre analogue
nucléos(t)idique standard du VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les
sujets atteints d'une infection chronique par le VHB. Les principaux événements
cliniques évalués dans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement
composite de CHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie
hépatique liée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y
compris les décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'était
pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres
traitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite des
néoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]),
ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin non HCC (ETV n = 95,
nonETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]). Les événements rapportés pour progression
de la maladie hépatique liée au VHB et CHC étaient comparables dans les groupes
ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les
groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi des tumeurs malignes
gastro-intestinales. Populations particulières Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée: Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou pré-traités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l'initiation de l'étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7.83 log10 copies et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l; 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) à l'initiation de l'étude. L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité: évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.
b NC= F (non complété= échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (par exemple, ADN du VHB ≥ 300 copies/ml) c NC= M (non complété = manquant) dDéfini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude. e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil. f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude. * p< 0.05 LSN= limite supérieure de la normale, LIN= limite inférieure de la normale. Le temps de survenue de carcinome
hépatocellulaire (CHC) ou de décès était comparable dans les deux groupes de
traitement: les taux cumulés de mortalité pendant l'étude étaient
respectivement de 23% (23/102) et de 33% (29/89) chez les patients traités par
l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés de carcinome
hépatocellulaire (CHC) étaient respectivement de 12% (12/102) et de 20% (18/89)
pour l'entecavir et l'adéfovir
dipivoxil. Chez les patients ayant des mutations de
résistance à la lamivudine (LVDr)
à l'initiation de l'étude, le pourcentage de patients présentant un taux d'ADN
du VHB < 300 copies/ml était de 44% pour l'entecavir
et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50%
pour l'entecavir et de 17% pour l'adéfovir
à la semaine 48. Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un
traitement HAART:
l'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1
patient AgHBe négatif, co-infectés
par le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN
du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHB détectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral
HAART. Les traitements HAART ne comportaient pas d'emtricitabine
ni de fumarate de ténofovir disoproxil.
A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir
avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine
pendant une durée médiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de
494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 < 200
cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir
1 mg une fois/jour (n = 51) soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis
tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24
semaines. A 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB a été
significativement plus élevée sous entecavir (-3,65
versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml,). Pour les patients
recevant un traitement par l'entecavir, la réduction
du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml,
la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT
initialement élevées, et aucun n'a présenté de séroconversion HBe. Patients co-infectés
par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement HAART: l'entecavir
n'a pas été étudié chez les patients co-infectés
VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH.
Des diminutions du taux d'ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés VIH/VHB recevant de l'entecavir
en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du
VIH M184V a été observée, ce qui a des conséquences sur la sélection des
traitements HAART que le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entecavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte du fait
du risque de développement d'une résistance du VIH (voir rubrique Mises en
garde et précautions d'emploi). Transplantation hépatique : la tolérance et
l'efficacité d'entecavir 1 mg une fois par jour ont
été évaluées au cours d'une étude en un seul bras menée chez 65 patients ayant
eu une transplantation hépatique suite à des complications de l'infection chronique
par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml (approximativement 1000
copies/ml) au moment de la greffe hépatique. La population de l'étude était
composée de 82% de sujets de sexe masculin, de 39% de sujets caucasiens et de
37% de sujets asiatiques, avec un âge moyen de 49 ans; 89% des patients
présentaient un AgHBe négatif au moment de la greffe
hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patients ayant
reçu l'entecavir pendant au moins 1 mois), 60
patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique
post-transplantation. De ces 60 patients, 49 patients ont reçu l'lgHB pendant plus de 6 mois. A la semaine 72 suivant la
transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentait de récurrence
virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB ≥ 50
UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censure des
données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les 6 patients
restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont
devenus AgHBs positifs ultérieurement malgré le
maintien d'un ADN du VHB indétectable (< 6 UI/ml). La fréquence et la nature
des effets indésirables dans cette étude étaient conformes à ceux attendus chez
les patients transplantés hépatiques et avec le profil de tolérance connu de l'entecavir. Population pédiatrique: l'étude 189 est une
étude sur l'efficacité et la sécurité de l'entecavir
chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement nucléosidique
âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints d'hépatite chronique B, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des
ALAT élevées. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir en aveugle un
traitement par l'entecavir de 0,015 mg/kg jusqu'à 0,5
mg/jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La randomisation était stratifiée par
groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; > 6 à 12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Les
caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie VHB
initiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au sein des
cohortes selon l'âge. A l'entrée dans l'étude, le taux moyen d'ADN-VHB était de
8,1 log10 UI/ml et la moyenne des ALAT était de 103 U/l pour
l'ensemble de la population de l'étude. Les résultats pour les principaux
critères d'efficacité à la Semaine 48 et à la Semaine 96 sont présentés dans le
tableau ci-dessous.
* Les patients randomisés dans le bras placebo qui n'avaient pas eu de séroconversion HBe à la Semaine 48 pouvaient recevoir entecavir en ouvert pour la deuxième année de l'étude ; par conséquent les données comparées des groupes randomisés ne sont disponibles que jusqu'à la Semaine 48. L'évaluation
de la résistance en pédiatrie est basée sur les données de deux études
cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec une
infection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique
et Ag HBe positifs. Ces deux études fournissent des
données de résistance chez 183 patients traités et suivis sur l'Année 1 et 180
patients traités et suivis sur l'Année 2. Des évaluations génotypiques ont été
réalisées chez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont
présenté un rebond virologique à la Semaine 96 ou un taux d'ADN-VHB > 50 UI/mL à la Semaine 48 ou 96. Pendant l'Année 2, une résistance
génotypique à l'ETV a été détectée chez 2 patients (1,1% de probabilité cumulée
de résistance à 2 ans). Résistance clinique chez l'Adulte : les patients des
études cliniques initialement traités par l'entecavir
0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine)
avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont
bénéficié d'une analyse virale de résistance. Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les
études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de
substitutions génotypiques de résistance à l'entecavir
au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités
par l'entecavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond
virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en
présence de mutations de résistance à la lamivudine
(M204V et L180M).
b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5). c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine. d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique. Les mutations de
résistance à l'entecavir (en plus des mutations de
résistance à la lamivudine M204V/I +/- L180M) ont été
observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à
la lamivudine traités par l'entecavir
et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par
la lamivudine peut sélectionner ces mutations de
résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le
traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3
des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1
log10 par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir
dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le
tableau ci-dessous:
b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5). c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine. d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique. e Résistance à l'entecavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée Parmi les
patients résistants à la lamivudine ayant un taux
d'ADN-VHB < 107 log10 copies/ml à baseline,
64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48.
Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de
suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les
patients résistants à la lamivudine qui ont atteint
un taux d'ADN-VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à la
semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas
atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50]
versus 60.5% [n= 135]). Analyse
intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3 : Dans le cadre d'une analyse intégrée
des données sur la résistance à l'entécavir issues de
17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une
substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir,
soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1 461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en
présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine. |
Gastro-Entéro-Hépatologie Traitement des hépatites virales chroniques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Entecavir Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Entecavir |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AF - Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides J05AF10 - Entécavir |
Absorption: l'entecavir
est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5
heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Sur la base de l'excrétion
urinaire du produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à
au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax
et de l'ASC suite à des doses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état
d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration
journalière avec double accumulation. A l'état d'équilibre, la Cmax
et la Cmin
sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose
de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et 0,5 ng/ml
pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la solution buvable sont bioéquivalents
chez les sujets sains; c'est pourquoi les deux formes peuvent être utilisées
indifféremment. L'administration
de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en
graisses (945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 g de
graisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heure avec
un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax
de 44 - 46% et une diminution de l'ASC de 18 - 20%. Chez des patients n'ayant
jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique,
la diminution des valeurs de la Cmax et
de l'ASC lorsque l'entecavir est pris
avec un repas n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais
elle pourrait altérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine
(voir rubrique Posologie et mode d'administration). Distribution: le volume de
distribution évalué pour l'entecavir dépasse
la quantité totale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entecavir
aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 13%. Biotransformation: l'entecavir
n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique
CYP450. Après administration de C14-entecavir, aucun métabolite
oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineures de métabolites
de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués,
ont été observés. Élimination: l'entecavir
est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée
dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance
rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui
suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme
associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. Après
avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir
ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination comprise
entre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indice
d'accumulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation
effective d'environ 24 heures. Insuffisance
hépatique:
les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une
fonction hépatique normale. Insuffisance
rénale:
la clairance de l'entecavir diminue avec la diminution
de la clairance de la créatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a
éliminé 13% de la dose et 0,3% a été éliminé par dialyse péritonéale
ambulatoire continue. La pharmacocinétique de l'entecavir
après administration d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite
chronique B) est présentée dans le tableau ci-après:
Greffe de
foie:
l'exposition à l'entecavir chez des greffés du foie,
infectés par le VHB et recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus
(n = 9), était deux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à
fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de
la sensibilité à l'entecavir chez ces
patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Sexe: l'ASC était plus
élevée de 14% chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe
masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel.
Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids
corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets
masculins et féminins. Sujet Âgé: l'effet de l'âge sur
la pharmacocinétique de l'entecavir a été
évalué en comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets de
sexe féminin: 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin: 74 ans) avec
des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin: 29
ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin: 25 ans). L'ASC était plus
élevée de 29% chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement
en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après
ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids corporel,
l'ASC était plus élevée de 12,5% chez les sujets âgés que chez les sujets
jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75
ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant une influence significative
sur la pharmacocinétique de l'entecavir. Origine
ethnique:
une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique
comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de
l'entecavir.
Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et
asiatiques, les autres catégories ayant été trop peu représentées. Population
pédiatrique : les
données pharmacocinétiques de l'entecavir à l'état
d'équilibre ont été évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques naïfs de
traitement nucléosidique,
AgHBe
positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec une maladie hépatique
compensée. L'exposition à l'entecavir chez les
patients naïfs de traitement nucléosidique
recevant une fois par jour une dose d'entecavir de 0,015
mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été comparable à l'exposition obtenue chez
l'adulte recevant une fois par jour une dose de 0,5 mg. La Cmax,
l'ASC(0-24), et la Cmin
pour ces sujets étaient respectivement de 6,31 ng/ml,
18,33 ng
h/ml, et 0,28 ng/ml. |
Dans des études de toxicité à dose répétée chez
le chien pour lesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions
19 et 10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mg respectivement),
une inflammation périvasculaire réversible a été
observée dans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans
des études à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ont été
exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennes d'entecavir
≥ 100 fois celles administrées chez l'homme. Dans des études de toxicité de la reproduction
dans lesquelles les animaux ont reçu de l'entecavir
jusqu'à 4 semaines, aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence
chez des rats mâles et femelles à des expositions élevées. Des modifications
testiculaires (dégénérescence des tubes séminifères) ont été mises en évidence
dans des études de toxicité à dose répétée chez les rongeurs et les chiens à
des expositions supérieures ou égales à 26 fois celles administrées chez
l'homme. Aucune modification testiculaire n'a été mise en évidence dans une
étude d'1 an chez des singes. Chez les rates
et les lapines gravides ayant reçu de l'entecavir,
aucune embryotoxicité et toxicité maternelle n'a été
observée à des expositions 21 fois supérieures ou égales à celles administrées
chez l'homme. Une toxicité chez la femelle, une toxicité f?to-embryonnaire
(avortements spontanés), une diminution du poids des f?tus, des malformations de
la queue et des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) des vertèbres lombaires et
côtes supplémentaires ont été observées chez la rate, à des expositions
élevées. Chez la lapine, une toxicité f?to-embryonnaire
(avortements spontanés), une ossification réduite (os hyoïde) et une incidence
accrue d'une 13ème côte ont été observées à des expositions élevées.
Dans une étude péri et postnatale chez la rate, aucun effet néfaste sur la
descendance n'a été observé. Dans une étude séparée où l'entecavir
a été administré aux rates gravides ou allaitantes à 10 mg/kg, l'exposition f?tale
à l'entecavir et le passage de l'entecavir
dans le lait ont tous les deux été démontrés. Chez les
rats juvéniles recevant de l'entecavir du 4ème au
80ème jour après la naissance, une réduction modérée de la réponse acoustique a
été notée durant la période de récupération (du jour 110 à 114 après la
naissance), mais pas durant la période de traitement pour des valeurs
d'ASC ≥ 92 fois celles observées chez l'homme à la dose de 0,5 mg ou
à la dose pédiatrique équivalente. Au regard des données d'exposition, ces
résultats n'ont pas de pertinence clinique. Aucun signe de
génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames,
dans le test de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le test
de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude
de micronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négatives
également. L'entecavir est clastogène
sur des cultures de lymphocytes humains à des concentrations considérablement
plus élevées que celles atteintes en clinique. Études de
carcinogénèse à deux ans: chez la souris mâle, des
augmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à des
expositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de 0,5 mg et 1 mg chez
l'homme respectivement. Le développement des tumeurs a été précédé d'une
prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui
n'a été observée ni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que
cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la
souris est probablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée
d'autres tumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomes
hépatiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez la souris
femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a été observée
seulement au cours d'une longue exposition. Cependant, les doses sans effet
n'ont pu être précisément établies. L'extrapolation des résultats à l'homme
n'est pas connue. Pour les données cliniques, voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques. |
Sans objet. |
Durée de conservation :
2 ans Précautions particulières de conservation :A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. |
Chaque boîte contient: |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Liste I. Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint. |
SURVEILLANCE du traitement : Fonction hépatique : à intervalles réguliers et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. S'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite chronique B. Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par entecavir, un changement de traitement doit être envisagé. |
AVERTIR le médecin en cas de : - Nausée, vomissement ou douleurs abdominales. PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensation vertigineuse, fatigue, somnolence). |
Code CIP7 | 3762911 |
Code CIP13 | 3400937629119 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9288327 |
Code UCD13 | 3400892883274 |
Code CIS | 62048799 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | BRISTOL MYERS SQUIBB EEIG |
Laboratoire exploitant | BRISTOL-MYERS SQUIBB 3 Rue Joseph Monier 92500 RUEIL MALMAISON Tel : 01 58 83 60 00 Fax : 01 58 83 60 01 Site Web : https://www.bms.com/fr |
Prix de vente TTC | 155.22 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité) | 155.22 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 65 % |
Code Acte pharmacie | PH7 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM Européenne |
Date AMM | 26/06/2006 |
Rectificatif d'AMM | 31/01/2022 |
Numéro AMM | BARACLUDE 1 mg, comprimé pelliculé, boîte de 3 blisters de 10 : EU/1/06/343/004 |
Marque | BARACLUDE |
Gamme | Sans gamme |