Solution buvable. Solution claire, incolore à jaune pâle.
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Chaque ml de solution buvable contient 0,05 mg d'entecavir (sous forme de monohydrate). Excipients à effet notoire: 380 mg de maltitol/ml 1,5 mg de méthylhydroxybenzoate/ml 0,18 mg de propylhydroxybenzoate/ml 0.3 mg de sodium/ml Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Maltitol (E965) Citrate de sodium Acide citrique anhydre Méthylhydroxybenzoate (E218) Propylhydroxybenzoate (E216) Arôme d'orange (acacia et arômes naturels) Hydroxyde de sodium pour ajuster le pH approximativement à 6 Acide chlorhydrique pour ajuster le pH approximativement à 6 Eau purifiée
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Baraclude est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) présentant: ■ une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. ■ une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication est basée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfs de nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infection par le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques Baraclude est également indiqué dans le traitement d'une infection chronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale active et une élévation persistante des taux sériques d'ALAT ou une inflammation hépatique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Pour initier le traitement des patients pédiatriques, voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques. |
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Le traitement
doit être instauré par un médecin spécialisé
dans la prise en charge de l'hépatite chronique B. Il est
recommandé de rincer la cuillère mesure avec de l'eau
après chaque dose journalière. Maladie
hépatique compensée Patients n'ayant
jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: la posologie
recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans
aliments. Patients
résistants à la lamivudine (c'est-à-dire
avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement
par la lamivudine, ou de mutations de
résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi et Propriétés
pharmacodynamiques): la posologie recommandée chez l'adulte est de 1
mg une fois par jour, et doit être prise dans ce cas à jeun (plus
de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). En présence de mutations de
résistance à la lamivudine [LVDr]), l'association d'entecavir
et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de
résistance croisée avec la lamivudine
ou l'entecavir) doit être
préférée à l'administration de l'entecavir en monothérapie (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi). Maladie
hépatique décompensée Chez les
patients adultes atteints d'une maladie hépatique
décompensée, la posologie recomandée
est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plus de 2 heures
avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). Chez les patients ayant un VHB résistant
à la lamivudine, voir rubriques Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés
pharmacodynamiques. La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit: ■ Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à 12 mois après l'obtention de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ■ Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient. L'arrêt
du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant
une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose. Population
pédiatrique La
décision de traiter les patients pédiatriques doit être
basée sur une prise en compte des besoins individuels du patient et sur
les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles
incluant la valeur des données histologiques initiales. Les
bénéfices de la suppression virologique à long terme avec
un traitement continu doit être mesuré au regard du risque d'un
traitement prolongé, incluant l'émergence de virus de
l'hépatite B résistants. L'élévation
des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant au moins 6
mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladie
hépatique compensée, et AgHBe positifs;
et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients AgHBe
négatifs. La dose quotienne recommandée chez les patients
pédiatriques pesant au moins 10 kg est présentée dans le
tableau ci-dessous. La dose peut être prise avec ou sans nourriture. La
solution buvable doit être utilisée chez les patients ayant un
poids corporel inférieur à 32,6 kg. Les patients
pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kg peuvent recevoir
10 ml (0,5 mg) de solution buvable ou un comprimé de 0,5 mg une fois par
jour.
bLes enfants avec un poids corporel d'au moins 32,6 kg peuvent recevoir 10,0 ml (0,5 mg) de solution buvable ou un comprimé à 0,5 mg une fois par jour. Durée du traitement chez les patients pédiatriques La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandations actuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut être considéré comme suit : ■ Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après l'atteinte d'un taux indétectable d'ADN-VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détection d'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3-6 mois d'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN-VHB doivent être suivis régulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). ■ Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit être administré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Les
données de pharmacocinétique chez les patients
pédiatriques ayant une insuffisance rénale ou hépatique
n'ont pas été étudiées. Personnes
âgées: la posologie ne nécessite pas d'être
ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la
fonction rénale du patient, et non en fonction de l'âge (voir les
recommandations d'ajustement posologique dans l'insuffisance rénale et
la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Sexe, origine
ethnique: aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine
ethnique n'est nécessaire. Insuffisance
rénale: la clairance de l'entecavir diminue
avec celle de la créatinine (voir rubrique Propriétés
pharmacocinétiques). Un ajustement posologique est recommandé
chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, y
compris les patients hémodialysés et ceux traités par
dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Une
réduction de la posologie journalière de Baraclude
en utilisant la solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme
alternative, dans le cas où la solution buvable n'est pas disponible, la
posologie peut-être adaptée en
augmentant l'intervalle entre les prises, comme décrit dans le tableau
ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont
basées sur une extrapolation de données limitées, et la
tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi
modifiées n'ont pas été cliniquement
évaluées. Par conséquent, la réponse virologique
doit être étroitement contrôlée.
Insuffisance
hépatique: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez
les insuffisants hépatiques. Mode
d'administration Baraclude doit être pris
par voie orale. |
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. | Contre-indiqué dans les cas suivants :
|
Insuffisance rénale: un ajustement
posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale
(voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les modifications
proposées de la posologie sont basées sur l'extrapolation de données limitées,
et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas
été cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doit être
étroitement contrôlée. Exacerbations de l'hépatite: des exacerbations
spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement fréquentes et sont
caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après
l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent
augmenter chez certains patients au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN
du VHB diminuent (voir rubrique Effets indésirables). Parmi les patients
traités par l'entecavir, des exacerbations sous
traitement apparaissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement.
Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des
taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation
de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints
d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plus
élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils
doivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement. Des cas
d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant
arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique Posologie et mode
d'administration). Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont
généralement associées à une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces
exacerbations guérit spontanément. Cependant des cas d'exacerbation sévère,
dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés. Parmi les
patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir,
les cas d'exacerbation de l'hépatite apparaissent en moyenne 23 - 24 semaines
après l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez des patients AgHBe négatifs (voir rubrique Effets indésirables).
Une surveillance hépatique doit être effectuée à intervalles réguliers par un
suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du
traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de
l'hépatite B pourra être envisagée. Patients ayant une maladie hépatique décompensée: chez les patients ayant une maladie hépatique
décompensée, en particulier ceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte
(CPT) de classe C, un nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques
graves (quelque en soit la cause) a été observé par rapport aux patients avec
une fonction hépatique compensée. De plus, les patients ayant une maladie
hépatique décompensée peuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique
et d'effets indésirables rénaux tel qu'un syndrome hépato-rénal.
Par conséquent, les paramètres cliniques et biologiques doivent faire l'objet d'une
surveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Acidose lactique et hépatomégalie importante
avec stéatose: des cas d'acidose lactique (en l'absence
d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie
importante et à une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement
par des analogues nucléosidiques. L'entecavir étant un analogue nucléosidique,
ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide
des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose
métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels
que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes
évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois
fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose
hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate
sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes
obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques
connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés. Pour pouvoir
distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au
traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les
médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont
associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite
chronique B. Résistance et précautions spécifiques chez les
patients résistants à la lamivudine:
des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations de
résistance à la lamivudine, peuvent conduire à
l'apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l'entecavir (ETVr). Chez un faible
pourcentage de patients résistants à la lamivudine,
des mutations de résistance à l'entecavir au niveau
des codons T184, S202 ou M250 étaient présentes à l'initiation de l'étude. Les
patients ayant un VHB résistant à la lamivudine ont
un risque plus élevé de développer ultérieurement une résistance à l'entecavir que les patients non résistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d'émergence de
résistance génotypique à l'entecavir après 1, 2, 3, 4
et 5 années de traitement dans les études conduites chez les patients
résistants à la lamivudine était respectivement de
6%, 15%, 36%, 47% et 51%. La réponse virologique doit être fréquemment
surveillée dans la population résistante à la lamivudine
et des tests de résistance appropriés doivent être réalisés. Chez les patients
ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par
entecavir, un changement de traitement doit être
envisagé (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres
formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). A
l'initiation d'un traitement chez les patients ayant des antécédents documentés
de résistance du virus de l'hépatite B à la lamivudine,
l'association d'entecavir et d'un deuxième agent
antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine
ou l'entecavir) doit être préférée à l'administration
de l'entecavir en monothérapie. Un VHB
préalablement résistant à la lamivudine est associé à
un risque accru d'une résistance ultérieure à l'entecavir,
quelque soit le stade de la maladie hépatique; chez les patients ayant une maladie hépatique
décompensée, un rebond virologique peut être associé à des complications
cliniques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chez les
patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et une résistance pré-existante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'une association d'entecavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas
de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) est à privilégier plutôt qu'une monothérapie par
entecavir. Population pédiatrique : un plus faible taux de
réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a été observé chez les patients
pédiatriques ayant un taux initial d'ADN-VHB ≥ 8.0 log10UI/ml
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'entecavir
doit être utilisé chez ces patients seulement si le bénéfice potentiel justifie
le risque encouru pour l'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients
pédiatriques pouvant nécessiter un suivi de l'hépatite chronique B active sur
le long terme ou même sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entecavir sur de futures options thérapeutiques devra être
pris en compte. Transplantation hépatique:
la
fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant un traitement par
l'entecavir chez les patients qui ont eu une
transplantation hépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D:
aucune
donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entecavir
chez des patients co-infectés par le virus de
l'hépatite C ou D. Patients co-infectés
par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le VHB ne recevant pas
simultanément de traitement antirétroviral contre le VIH:
l'entecavir n'a pas été évalué chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de
traitement antirétroviral pour le VIH. Une émergence de résistance au VIH a été
observée lorsque l'entecavir a été utilisé pour
traiter une hépatite chronique B chez des patients co-infectés
par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART)
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En conséquence, le
traitement par l'entecavir ne doit pas être utilisé
chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas
de traitement antirétroviral hautement actif (HAART). L'entecavir
n'a pas été étudié comme traitement du VIH et son utilisation n'est pas
recommandée dans ce contexte. Patients co-infectés
par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement antirétroviral:
l'entecavir a été étudié chez 68 patients co-infectés
VIH/VHB recevant un traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entecavir
chez les patients AgHBe négatifs co-infectés
par le VIH. Les données sont limitées chez les patients co-infectés
par le VIH ayant un faible taux de CD4(< 200 cellules/mm3). D'une façon générale, les patients doivent
être informés que le traitement par l'entecavir ne
réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes
et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être
prises. Maltitol: Baraclude solution
buvable contient du maltitol. Les patients atteints
de maladies héréditaires rares ou d'une intolérance au fructose ne devront pas
prendre ce médicament. Baraclude sous forme de
comprimés ne contient pas de maltitol et peut-être
pris par les patients ayant une intolérance au fructose. Parahydroxybenzoates: Baraclude solution
buvable contient des conservateurs tels que le méthylhydroxybenzoate
et le propylhydroxybenzoate, qui peuvent causer des
réactions allergiques (qui peuvent être retardées). Sodium :
chaque ml de ce médicament contient 0,015 mmol (ou
0,3 mg) de sodium. |
|
L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), une coadministration avec des médicaments qui altèrent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire active, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament. Les effets de la coadministration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entecavir est administré avec de tels médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir. L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues. Population pédiatriqueLes études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte. |
Femmes en âge d'avoir des enfants: les femmes en âge de
procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace dans la mesure
où les risques potentiels pour le développement du f?tus ne sont pas connus. Grossesse: il n'existe pas de
données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir chez la femme enceinte. Des études effectuées
chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la
reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque
potentiel en clinique n'est pas connu. Baraclude ne
doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue. Allaitement: le passage éventuel de
l'entecavir dans le lait maternel humain n'est pas
connu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré un
passage de l'entecavir dans le lait maternel (pour
les détails, voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque
pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant
le traitement par Baraclude. Fertilité : lors des études toxicologiques chez
l'animal ayant reçu de l'entecavir, aucune altération
de la fécondité n'a été mise en évidence (voir rubrique Données de sécurité
précliniques). |
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue et une somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lors desquels 1 720 patients atteints d'infection d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement par entecavir (n= 862) ou lamivudine (n= 858) sur des périodes allant jusqu'à 107 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans ces études, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques, étaient comparables pour l'entecavir 0,5 mg une fois par jour (679 patients AgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, traités sur une durée moyenne de 53 semaines), l'entecavir 1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traités sur une durée moyenne de 69 semaines) et la lamivudine. Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement par l'entecavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. La fréquence est définie comme: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100); rare (≥ 1/10,000 à < 1/1,000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Des cas
d'acidose lactique on été rapportés,
souvent en association avec la décompensation hépatique, d'autres conditions
médicales graves ou d'expositions médicamenteuses (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi). Traitement
au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas
mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir. c. Description
de certains effets indésirables particuliers Anomalies biologiques: Lors d'essais cliniques chez des patients
n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique,
5% des patients ont présenté à la fois une élévation d'ALAT > 3 fois le
niveau initial, et < 1% une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau initial
avec une bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2.5 g/dl sont
survenus chez < 1% des patients, 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des
patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm3. Lors des
études cliniques menées chez des patients résistants à la lamivudine,
4% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 fois le niveau
initial, et < 1% des patients une élévation d'ALAT > 2 fois le niveau
initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau
initial. 2% des patients ont présenté une amylasémie
> 3 fois le niveau initial, 18% une lipasémie >
3 fois le niveau initial et < 1% des patients ont présenté un taux de
plaquettes < 50 000/mm3. Exacerbations
pendant le traitement: dans des études chez
des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation d'ALAT sous traitement >
10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des
patients traités par l'entecavir versus 4% des
patients traités par la lamivudine. Dans les études
avec des patients résistants à la lamivudine, une
élévation d' sous traitement > 10 fois LSN et >
2 fois le niveau initial a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 11% des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités par l'entecavir, une élévation d'ALAT sous traitement a été
observée au bout d'un temps moyen de 4 - 5 semaines et a généralement cédé avec
la poursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a été
associée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log10/ml,
précédant ou simultanément à l'augmentation d'ALAT. Un contrôle périodique de
la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement. Exacerbations
après l'arrêt du traitement: des exacerbations
aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez les patients ayant arrêté leur
traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans
des études chez des patients naïfs de nucléosides, 6% des patients traités par
l'entecavir et 10% des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation d'ALAT (> 10
fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimale entre la valeur
initiale et la valeur des dernières analyses biologiques]) pendant le suivi
après traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, une élévation d'ALAT est apparue en moyenne 23 à
24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86% (24/28) de ces élévations
d'ALAT sont apparues chez des patients AgHBe
négatifs. Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine,
avec un nombre limité de patients suivis, 11% des patients traités par l'entecavir et aucun des patients traités par la lamivudine n'ont développé une augmentation d'ALAT pendant
le suivi après traitement. Dans les
études cliniques, le traitement par l'entecavir a été
arrêté chez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du
traitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la fréquence des
augmentations d'ALAT après traitement pourrait être plus élevée. d. Population
pédiatrique La sécurité de
l'entecavir chez les patients pédiatriques âgés de 2
ans à moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques chez des sujets
atteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétique
de Phase 2 (étude 028) et une étude de Phase 3 (étude 189). Ces études
fournissent les données de 195 sujets Ag-HBe
positifs, naïfs de traitement nucléosidique, traités
par l'entecavir sur une durée médiane de 99
semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques qui
ont reçu le traitement par l'entecavir sont
cohérents avec ceux observés dans les études cliniques d'entecavir
menées chez l'adulte (voir a. Résumé du profil de sécurité d'emploi et rubrique
Propriétés pharmacodynamiques) avec l'exception suivante chez les patients
pédiatriques : ▪ effets indésirables très fréquents:
neutropénie. e. Autres
populations particulières Données
chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée: Le profil de tolérance
chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée a été évalué
lors d'une étude comparative, randomisée, en ouvert, menée chez des patients
recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n
= 89) (étude 048). En ce qui concerne les effets indésirables listés en section
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables, un effet indésirable
supplémentaire [diminution des taux de bicarbonates sanguins (2%)] a été
observé chez les patients traités par l'entecavir
pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours de l'étude était de
23% (23/102) et les causes de décès étaient généralement liées à la fonction
hépatique, comme attendu dans cette population de patients. Le taux cumulé de
carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours de l'étude était de 12% (12/102). Les
effets indésirables graves étaient généralement liés au foie avec une fréquence
cumulée au cours de l'étude de 69%. Les patients présentant un score de CPT
élevé à l'initiation de l'étude encouraient un risque plus élevé de développer
des effets indésirables graves (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi). Anomalies biologiques: A 48 semaines, parmi les patients traités par
l'entecavir et ayant une maladie hépatique
décompensée, aucun ne présentait des élévations d'ALAT à la fois > 10 fois
LSN et > 2 fois le niveau initial et 1% des patients présentaient des
élévations d'ALAT > 2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale >
2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial. Des taux d'albumine < 2,5 g/dl
ont été observés chez 30% des patients, des taux de lipase > 3 fois le
niveau initial chez 10% et des plaquettes < 50 000/mm3 chez 20%. Données
chez les patients co-infectés par le VIH: le profil de tolérance de l'entecavir
chez un nombre limité de patients co-infectés par le
VIH et le VHB sous traitement HAART (Traitement Antirétroviral Hautement Actif)
contenant de la lamivudine était identique au profil
de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi). Age/sexe: il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance
de l'entecavir selon le sexe (≈ 25% de femmes
dans les essais cliniques) ou l'âge (≈ 5% des patients avaient un âge
> 65 ans). Déclaration
des effets indésirables suspectés : La déclaration des effets indésirables
suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une
surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les
professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le
système national de déclaration - voir Annexe V. |
|
Les
données sur le surdosage de l'entécavir
chez les patients sont limitées. Aucun effet indésirable
inattendu n'a été observé chez des sujets sains ayant
reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entecavir
pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des doses uniques
allant jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller
l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement
symptomatique devra être mis en œuvre, si nécessaire. |
Mécanisme d'action: l'entecavir,
analogue nucléosidique de la guanosine
ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme
triphosphate active, possède une demie-vie
intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine tri-phosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe
les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce
des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à
partir de l'ARN messager pré- génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN
du VHB. Le Ki de l'entecavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012
µM. L'entecavir tri-phosphate
est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, ß et δ avec
des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions élevées à
l'entecavir n'entraînent pas d'effets secondaires
notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par
les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 µM). Activité antivirale: l'entecavir
inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50
(Concentration Efficace 50) de 0,004 µM dans les cellules hépatiques humaines
HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 de l'entecavir contre les formes courantes de VHB résistantes à
la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 µM
(0,010 - 0,059 µM). Des virus recombinants portant des mutations de résistance
N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande
sensibilité à l'entecavir. Une analyse de
l'activité inhibitrice de l'entecavir sur un panel de
souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH utilisant une variété de
cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50
comprise entre 0,026 et > 10 µM; les plus faibles
valeurs de CE50 ont été observées lorsque des quantités réduites de
virus étaient utilisées dans l'essai. En culture cellulaire, l'entecavir a sélectionné la mutation M184I à des
concentrations micromolaires, confirmant l'activité
inhibitrice à de forte concentration d'entecavir. Les
mutants VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de la sensibilité
à l'entecavir (voir rubrique Mises en garde et
précautions d'emploi). Dans des
essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir,
la didanosine, la lamivudine, la stavudine,
le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré
d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir
sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux
utilisés dans le traitement du VIH, l'entecavir à des
concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet
antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l'emtricitabine. Résistance
en culture cellulaire: par rapport au VHB de
type sauvage, les virus résistants à la lamivudine
possédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 fois de
la sensibilité à l'entecavir. L'insertion
additionnelle d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 ou M250 a
entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir
en culture cellulaire. Les substitutions observées sur les isolats cliniques
(T184A, C, F, G, I, L, M ou S; S202C, G ou I; et/ou
M250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type
sauvage. Les souches résistantes à la lamivudine
porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la
substitution d'acide aminé rtA181C conférent une
diminution de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique à l'entécavir. Les mutations de résistance isolées à l'entecavir au niveau des codons T184, S202, et M250 ont eu
un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir, et
n'ont pas été observées en l'absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons séquencés. La
résistance est due à une diminution de la liaison à la transcriptase inverse du
VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité
réplicative en culture cellulaire. La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH. Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients avec un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un taux d'ALAT ≥ 2 fois LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement. Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec unemaladie hépatique compensée: Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant:
a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude) b critère primaire c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml) Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée: Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85% présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant:
a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude) b critère primaire. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml) Résultats après 48 semaines de traitement: Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu un traitement alternatif. Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: Patients AgHBe positifs (étude 022): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion HBe et de 2% pour la séroconversion HBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79% pour la normalisation des ALAT, 26% pour la séroconversion HBe et 2% pour la séroconversion HBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine. Patients AgHBe négatifs (étude 027): un
traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n =
325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB < 300
copies/ml et 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB
< 300 copies/ml par PCR et 84% pour la normalisation des ALAT chez les
patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi
les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de
96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que 96% des 26
patients traités par l'entecavir et 64% des 28
patients traités par la lamivudine présentaient un
ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lors des dernières analyses biologiques,
une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27%
des patients traités par l'entecavir et chez 21% des
patients traités par la lamivudine. Pour les
patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la
réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients
répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% des
répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022,
et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir
(131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine
(79/253) dans l'étude 027. A la 48ème semaine de suivi après
traitement, la réponse n'a pas été maintenue chez un nombre important de
patients AgHBe négatifs. Résultats de
biopsie hépatique: 57 patients naïfs de nucléosides
issus des études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long-terme
ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques à long-terme. La posologie
de l'entecavir était de 0,5 mg par jour dans les
études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans
l'étude de suivi à long-terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51
patients dans l'étude de suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de
la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi
ces patients, 55/57 (96%) ont présenté une amélioration histologique telle que
préalablement définie (voir ci- dessus), et 50/57 (88%) ont présenté une
diminution ≥ 1-point du score de fibrose d'Ishak.
Chez les patients qui avaient un score de fibrose d'Ishak
≥ 2 à l'inclusion dans les études pivots, 25/43 (58%) avaient une
diminution du score ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une
fibrose ou une cirrhose à un stade avancé à l'inclusion (Score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient une diminution de ≥ 1
point (la diminution médiane à partir de l'inclusion était de 1,5 points). Au
moment de la biopsie à long-terme, tous les patients avaient un taux d'ADN-VHB
< 300 copies/ml et 49/57 (86%) avaient un taux d'ALAT ≤ 1 fois LSN.
Tous les 57 patients demeuraient positifs pour l'AgHBs. Patients
résistants à la lamivudine: Âge/sexe: Étude de
suivi à long terme
Populations
particulières: Patients
atteints d'une maladie hépatique décompensée: Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection
chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique,
(définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu de l'entecavir
1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient
naïfs de traitement VHB ou pré-traités (à l'exclusion
d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate
de ténofovir disoproxil). A
l'initiation de l'étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et
26% des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End
Stage Liver Disease) à
l'initiation de l'étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par
PCR était de 7.83 log10 copies et les taux sériques moyens d'ALAT
étaient de 100 U/l; 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des
mutations de résistance à la lamivudine [LVDr] à l'initiation de l'étude. L'entecavir
était supérieur à l'adéfovir dipivoxil
sur le critère principal d'efficacité: évolution
moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à
l'initiation de l'étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de
certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.
bNC= F (non complété= échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (par exemple, ADN du VHB ≥ 300 copies/ml) cNC= M (non complété = manquant) dDéfini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude. eLe taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil. fDénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude. * p< 0.05 LSN= limite supérieure de la normale, LIN= limite inférieure de la normale. Le temps de
survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décès était comparable dans
les deux groupes de traitement: les taux cumulés de
mortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23% (23/102) et de 33%
(29/89) chez les patients traités par l'entecavir et
l'adéfovir dipivoxil, et
les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient respectivement de
12% (12/102) et de 20% (18/89) pour l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil. Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un
traitement HAART: l'étude 038 a inclus
67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le
VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH
< 400 copies/ml) avec une virémie VHB détectable sous lamivudine
contenue dans le traitement antirétroviral HAART. Les traitements HAART ne
comportaient pas d'emtricitabine ni de fumarate de ténofovir disoproxil. A
l'inclusion, les patients traités par l'entecavir
avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine
pendant une durée médiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de
494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 <
200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir
1 mg une fois/jour (n = 51) soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis
tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24
semaines. A 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB a été
significativement plus élevée sous entecavir (-3,65
versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml,). Pour les patients
recevant un traitement par l'entecavir, la réduction
du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml,
la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT
initialement élevées, et aucun n'a présenté de séroconversion HBe. Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas
simultanément de traitement HAART: l'entecavir n'a pas été étudié
chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas
simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Des diminutions du taux
d'ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés
VIH/VHB recevant de l'entecavir en monothérapie sans
HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée,
ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patient
pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entecavir ne
doit pas être utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d'une
résistance du VIH (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Transplantation
hépatique :
la tolérance et l'efficacité d'entecavir 1 mg une
fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude en un
seul bras menée chez 65 patients ayant eu une transplantation hépatique
suite à des complications de l'infection chronique par le VHB et présentant un
ADN du VHB < 172 UI/ml (approximativement 1000 copies/ml) au moment de
la greffe hépatique. La population de l'étude était composée de 82% de sujets
de sexe masculin, de 39% de sujets caucasiens et de 37% de sujets asiatiques,
avec un âge moyen de 49 ans; 89% des patients
présentaient un AgHBe négatif au moment de la greffe
hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patients ayant
reçu l'entecavir pendant au moins 1 mois), 60
patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique
post-transplantation. De ces 60 patients, 49 patients ont reçu l'lgHB pendant plus de 6 mois. A la semaine 72 suivant la
transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentait de récurrence
virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB ≥ 50
UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censure des
données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les 6 patients
restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont
devenus AgHBs positifs ultérieurement malgré le
maintien d'un ADN du VHB indétectable (< 6 UI/ml). La fréquence et la nature
des effets indésirables dans cette étude étaient conformes à ceux attendus chez
les patients transplantés hépatiques et avec le profil de tolérance connu de l'entecavir. Population pédiatrique: l'étude 189 est une
étude sur l'efficacité et la sécurité de l'entecavir
chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement nucléosidique
âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints d'hépatite chronique B, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des
ALAT élevées. Les patients étaient randomisés (2:1)
pour recevoir en aveugle un traitement par l'entecavir
de 0,015 mg/kg jusqu'à 0,5 mg/jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La
randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; > 6 à
12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Les caractéristiques démographiques et
les caractéristiques de la maladie VHB initiales étaient comparables entre les
2 bras de traitement et au sein des cohortes selon l'âge. A l'entrée dans
l'étude, le taux moyen d'ADN-VHB était de 8,1 log10 UI/ml et la moyenne
des ALAT était de 103 U/l pour l'ensemble de la population de l'étude. Les
résultats pour les principaux critères d'efficacité à la Semaine 48 et à la
Semaine 96 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
* Les patients randomisés dans le bras placebo qui n'avaient pas eu de séroconversion HBe à la Semaine 48 pouvaient recevoirentecavir en ouvert pour la deuxième année de l'étude ; par conséquent les données comparatives des groupes randomisés ne sont disponibles que jusqu'à la Semaine 48. L'évaluation
de la résistance en pédiatrie est basée sur les données de deux études
cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec une infection
chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique
et Ag HBe positifs. Ces deux études fournissent des
données de résistance chez 183 patients traités et suivis sur l'Année 1 et 180
patients traités et suivis sur l'Année 2. Des évaluations génotypiques ont été
réalisées chez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont
présenté un rebond virologique à la Semaine 96 ou un taux d'ADN-VHB > 50 UI/mL à la Semaine 48 ou 96. Pendant l'Année 2, une résistance
génotypique à l'ETV a été détectée chez 2 patients (1,1% de probabilité cumulée
de résistance à 2 ans). Résistance
clinique chez l'Adulte: les patients des
études cliniques initialement traités par l'entecavir
0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine)
avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont
bénéficié d'une analyse virale de résistance.
bInclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5). cPatients porteurs également de mutations à la lamivudine. dAugmentation ≥ 1 log10par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique. Les mutations
de résistance à l'entecavir (en plus des mutations de
résistance à la lamivudine M204V/I +/- L180M) ont été
observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à
la lamivudine traités par l'entecavir
et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par
la lamivudine peut sélectionner ces mutations de
résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le
traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3
des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10
par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir
dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le
tableau ci-dessous:
bInclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5). cPatients porteurs également de mutations à la lamivudine. d Augmentation ≥ 1 log10par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique. eRésistance à l'entecavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée Parmi les
patients résistants à la lamivudine ayant un taux
d'ADN-VHB < 107 log10 copies/ml à baseline,
64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48.
Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de
suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les
patients résistants à la lamivudine qui ont atteint
un taux d'ADN-VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à la
semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas
atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50]
versus 60.5% [n= 135]). Analyse
intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3 : Dans le cadre d'une analyse
intégrée des données sur la résistance à l'entécavir
issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la
commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1
461 durant le traitement par l'entécavir. Cette
substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus
rtM204V liées à la résistance à la lamivudine. |
Gastro-Entéro-Hépatologie Traitement des hépatites virales chroniques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Entecavir Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Entecavir |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AF - Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides J05AF10 - Entécavir |
Absorption: l'entecavir
est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et 1,5
heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Sur la base de
l'excrétion urinaire du produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été
estimée à au moins 70%. Il existe une augmentation dose-dépendante des valeurs
de la Cmax et de l'ASC suite à des doses
multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre est atteint entre 6
et 10 jours après une administration journalière avec double accumulation. A
l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et
0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé et la
solution buvable sont bioéquivalents chez les sujets sains; c'est pourquoi les deux formes peuvent être utilisées
indifféremment. L'administration
de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses
(945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 g de graisse)
a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heure avec un repas
contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax
de 44 - 46% et une diminution de l'ASC de 18 - 20%. Chez des patients n'ayant
jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique,
la diminution des valeurs de la Cmax et de
l'ASC lorsque l'entecavir est pris avec un repas
n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourrait
altérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine
(voir rubrique Posologie et mode d'administration). Distribution: le volume de
distribution évalué pour l'entecavir dépasse la
quantité totale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entecavir
aux protéines plasmatiques humaines in
vitro est de 13%. Biotransformation: l'entecavir
n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique
CYP450. Après administration de C14-entecavir, aucun métabolite
oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineures de métabolites
de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été observés. Élimination: l'entecavir
est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée
dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance
rénale n'est pas dose-dépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui
suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanisme
associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. Après
avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir
ont diminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination comprise
entre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indice
d'accumulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vie
d'accumulation effective d'environ 24 heures. Insuffisance hépatique:
les
paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une
fonction hépatique normale. Insuffisance rénale: la clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la
créatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13% de la dose et
0,3% a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue. La
pharmacocinétique de l'entecavir après administration
d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) est
présentée dans le tableau ci-après:
Greffe de foie: l'exposition à l'entecavir chez
des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une dose stable de
cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), était deux
fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénale normale.
L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la sensibilité à l'entecavir chez ces patients (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi). Sexe: l'ASC était plus
élevée de 14% chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe
masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel.
Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids
corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition entre les sujets
masculins et féminins. Sujet Âgé: l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué en comparant des sujets âgés de 65 à
83 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin: 69 ans, moyenne d'âge des
sujets de sexe masculin: 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne
d'âge des sujets de sexe féminin: 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe
masculin: 25 ans). L'ASC était plus élevée de 29% chez les sujets âgés que chez
les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction rénale
et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la
créatinine et de poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5% chez les
sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de
population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un
facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir. Origine ethnique: une étude pharmacocinétique de population n'a
pas identifié l'origine ethnique comme un facteur ayant une influence
significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir.
Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et
asiatiques, les autres catégories ayant été trop peu représentées. Population
pédiatrique :
les données pharmacocinétiques de l'entecavir à
l'état d'équilibre ont été évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques
naïfs de traitement nucléosidique, AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec une
maladie hépatique compensée. L'exposition à l'entecavir
chez les patients naïfs de traitement nucléosidique
recevant une fois par jour une dose d'entecavir de
0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été comparable à l'exposition
obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de 0,5 mg. La Cmax, l'ASC(0-24), et la Cmin pour ces sujets étaient respectivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, et 0,28 ng/ml. |
Dans des
études de toxicité à dose répétée chez le chien pour lesquelles les doses sans
effet correspondaient à des expositions 19 et 10 fois supérieures à celles
administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mg respectivement), une inflammation périvasculaire réversible a été observée dans le système
nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans des études à doses répétées
sur d'autres espèces, dont les singes, qui ont été exposés pendant 1 an à des
administrations quotidiennes d'entecavir ≥ 100
fois celles administrées chez l'homme. Dans des
études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reçu de
l'entecavir jusqu'à 4 semaines, aucune altération de
la fertilité n'a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à des
expositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence des tubes
séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicité à dose
répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositions supérieures ou égales
à 26 fois celles administrées chez l'homme. Aucune modification testiculaire
n'a été mise en évidence dans une étude d'1 an chez des singes. Chez les rates
et les lapines gravides ayant reçu de l'entecavir,
aucune embryotoxicité et toxicité maternelle n'a été
observée à des expositions 21 fois supérieures ou égales à celles administrées
chez l'homme. Une toxicité chez la femelle, une toxicité f?to-embryonnaire
(avortements spontanés), une diminution du poids des f?tus, des malformations
de la queue et des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) des vertèbres lombaires et
côtes supplémentaires ont été observées chez la rate, à des expositions
élevées. Chez la lapine, une toxicité f?to-embryonnaire
(avortements spontanés), une ossification réduite (os hyoïde) et une incidence
accrue d'une 13ème côte ont été observées à des expositions élevées.
Dans une étude péri et postnatale chez la rate, aucun effet néfaste sur la
descendance n'a été observé. Dans une étude séparée où l'entecavir
a été administré aux rates gravides ou allaitantes à 10 mg/kg, l'exposition f?tale
à l'entecavir et le passage de l'entecavir
dans le lait ont tous les deux été démontrés. Chez les rats juvéniles recevant
de l'entecavir du 4ème au 80ème jour après la
naissance, une réduction modérée de la réponse acoustique a été notée durant la
période de récupération (du jour 110 à 114 après la naissance), mais pas durant
la période de traitement pour des valeurs d'ASC ≥ 92 fois celles
observées chez l'homme à la dose de 0,5 mg ou à la dose pédiatrique
équivalente. Au regard des données d'exposition, ces résultats n'ont pas de
pertinence clinique. Aucun signe de
génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames,
dans le test de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le test
de transformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude
de micronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négatives
également. L'entecavir est clastogène
sur des cultures de lymphocytes humains à des concentrations considérablement
plus élevées que celles atteintes en clinique. Études de
carcinogénèse à deux ans: chez la souris mâle, des augmentations de la
fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à des expositions supérieures
ou égales à 4 et 2 fois celles de 0,5 mg et 1 mg chez l'homme respectivement.
Le développement des tumeurs a été précédé d'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observée ni
chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans
le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris est probablement
spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, dont des
gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomes hépatiques chez la
souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez la souris femelle et des
adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a été observée seulement au
cours d'une longue exposition. Cependant, les doses sans effet n'ont pu être
précisément établies. L'extrapolation des résultats à l'homme n'est pas connue.
Pour les données cliniques, voir rubrique 5.1. |
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec de l'eau, d'autres solvants ou d'autres médicaments. |
Durée de conservation :
2 ans Après ouverture, la solution peut être utilisée jusqu'à la date d'expiration inscrite sur le flacon. Précautions particulières de conservation : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. |
Flacons en polyéthylène haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant 210 ml de solution buvable. Chaque boîte contient une cuillère mesure en polypropylène avec des graduations de 0,5 ml à 10 ml. |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Liste I. Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint. |
SURVEILLANCE du traitement : Fonction hépatique : à intervalles réguliers et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. S'assurer que les modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite chronique B.Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après 24 semaines de traitement par entecavir, un changement de traitement doit être envisagé. |
AVERTIR le médecin en cas de : - Nausée, vomissement ou douleurs abdominales.PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensation vertigineuse, fatigue, somnolence). |
Code CIP7 | 3762928 |
Code CIP13 | 3400937629287 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9288304 |
Code UCD13 | 3400892883045 |
Code CIS | 62066808 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | BRISTOL MYERS SQUIBB EEIG |
Laboratoire exploitant | BRISTOL-MYERS SQUIBB 3 Rue Joseph Monier 92500 RUEIL MALMAISON Tel : 01 58 83 60 00 Fax : 01 58 83 60 01 Site Web : https://www.bms.com/fr |
Prix de vente TTC | 450.92 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
Base de remboursement SS | 450.92 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 65 % |
Code Acte pharmacie | PH7 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM Européenne |
Date AMM | 26/06/2006 |
Rectificatif d'AMM | 31/01/2022 |
Numéro AMM | BARACLUDE 0,05 mg/ml, solution buvable, boîte de 1 flacon de 210 ml : EU/1/06/343/005 |
Marque | BARACLUDE |
Gamme | Sans gamme |