Poudre pour suspension buvable.

Poudre beige/jaune pâle à jaune.

Chaque sachet de poudre pour suspension buvable contient 100 mg de ritonavir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Copovidone

Laurate de sorbitan

Silice colloïdale anhydre

Le ritonavir est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).

• Infecté par le VIH

Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéase, le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'autre inhibiteur de protéase doit être consulté. L'utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.

Adultes

Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour. Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.

Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour. Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg. Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des antirétroviraux (ARV).

Chez les patients naïfs d'ARV, initiation du traitement par saquinavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.

Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour. Tipranavir avec ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients naïfs de traitement.

Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV. Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour peut être utilisé chez certains patients pré-traités avec des ARV. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du darunavir pour plus d'informations sur l'utilisation en une fois par jour chez les patients pré-traités avec des ARV.

Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients naïfs d'ARV.

Enfants et adolescents

Le ritonavir est recommandé chez l'enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations posologiques complémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l'inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients insuffisants rénaux, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'inhibiteur de la protéase co-administré.

Insuffisance hépatique

Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Contre-indications). En l'absence d'études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d'être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l'IP co-administré. Les recommandations spécifiques pour l'utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l'inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l'IP co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral Adultes

La dose recommandée de Norvir poudre pour suspension buvable est de 600 mg (six sachets) deux fois par jour par voie orale, au cours d'un repas.

Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (trois sachets) deux fois par jour pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (un sachet) deux fois par jour jusqu'à 600 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.

Se reporter à la rubrique Mode d'administration ci-dessous et à la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour des informations sur la préparation des doses.

Enfants et adolescents (âgés de 2 ans et plus)

La posologie recommandée pour Norvir poudre pour suspension buvable est de 350 mg/m2 par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de Norvir doit être initialement de 250 mg/m2 puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m2 deux fois par jour.

Recommandations posologiques chez l'enfant pour Norvir poudre pour suspension buvable (dose préparée à la concentration de 100 mg/10 ml)*†

• En cas de mélange avec 9,4 ml de liquide, la concentration de la suspension est de 10 mg/ml.

  † Dans certains cas, les volumes et/ou doses ont été ajustés pour garantir la dose finale recommandée et le volume à administrer.

  La surface corporelle (SC) peut être calculée en utilisant l'équation suivante : SC (m2) = v[taille (cm) x poids (kg) / 3600]

  Pour calculer le volume à administrer (en ml) pour les surfaces corporelles intermédiaires qui ne sont pas incluses dans le tableau ci-dessus, la surface corporelle doit être multipliée par un facteur de : 25 pour une dose de 250 mg/m², 30 pour une dose de 300 mg/m² et 35 pour une dose de 350 mg/m².

  Se reporter à la rubrique Mode d'administration ci-dessous et à la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour des informations sur la préparation des doses.

  Populations particulières

  Sujets âgés

  Les données pharmacocinétiques ont montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

  Insuffisance rénale

  Il n'existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c'est pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée. La clairance rénale du ritonavir est négligeable ; par conséquent, il n'est pas attendu d'observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est improbable qu'il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

  Insuffisance hépatique

  Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données de pharmacocinétique montrent qu'aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le ritonavir ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).

  Population pédiatrique

  La sécurité et l'efficacité de Norvir chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

  Mode d'administration

  Norvir poudre pour suspension buvable est administré par voie orale, versé sur un aliment semi- liquide (compote de pommes ou crème dessert à la vanille) ou mélangé avec du liquide (eau, lait chocolaté ou lait infantile). Pour des informations sur la préparation et l'administration de Norvir poudre pour suspension buvable, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation. Tout mélange autre que ceux recommandés relève de la responsabilité du professionnel de santé ou de l'utilisateur.

  Norvir poudre pour suspension buvable doit être pris avec des aliments. Le goût amer de Norvir, poudre pour suspension buvable peut être atténué par du beurre de cacahuète, de la pâte à tartiner au chocolat ou du sirop de cassis pris immédiatement après l'administration de la dose.

  La dose prescrite de Norvir poudre pour suspension buvable peut être administrée par une sonde d'alimentation après avoir été mélangée avec de l'eau comme détaillé à la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation. Suivre les instructions concernant la sonde d'alimentation pour administrer le médicament.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéases (IP), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur de protéase co- administré pour des informations sur les contre-indications.

Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, qu'il soit utilisé à doses thérapeutiques comme agent antirétroviral ou à faibles doses comme potentialisateur pharmacocinétique.

Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un inhibiteur puissant des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et, sauf mention contraire, la contre- indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.

L'effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose. Pour certains médicaments, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral que comme potentialisateur pharmacocinétique (par ex. rifabutine et voriconazole).

Classe pharmacologique        Médicaments dans la classe      Motif

Augmentation ou diminution des concentrations du médicament co-administré

Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques

Alfuzosine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Analgésiques

Péthidine, piroxicam, propoxyphène

Augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine, piroxicam et propoxyphène et, par conséquent, augmentation du risque de dépression respiratoire grave ou d'anomalies hématologiques, ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits.

Anti-angineux

Ranolazine

Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir

Préparation à base de plantes

Millepertuis

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique du ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Insuffisance hépatique sévère

• Maladie hépatique décompensée

• Allaitement

• Patient de moins de 2 ans

• Grossesse

• Absence de contraception efficace non hormonale

Le ritonavir ne guérit pas de l'infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant du ritonavir ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéase, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de l'IP co-administré et donc de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP concerné.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral ou potentialisateur pharmacocinétique

Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption

Une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l'absorption et l'efficacité du ritonavir ou d'autres médicaments associés (du fait de la diminution de l'observance du patient au traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l'utilisation du ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.

Hémophilie

Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Pancréatite

La pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit être évalué et le traitement par Norvir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement.

Maladie hépatique

Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux sont exposés à un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter au RCP des médicaments concernés.

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique active ont une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique lors d'association de traitements antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique s'aggrave chez de tels patients, il faut envisager d'interrompre ou de suspendre le traitement.

Maladie rénale

La clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable (voir aussi rubrique Posologie et mode d'administration).

Des cas d'insuffisance rénale, d'altération de la fonction rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (incluant un syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) en pratique clinique (voir rubrique Effets indésirables).

Erreurs médicamenteuses

Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de Norvir, à la rédaction de la prescription médicale, à l'information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques afin de minimiser le risque d'erreurs médicamenteuses et de sous-dosage. Ceci est particulièrement important pour des nourrissons et des jeunes enfants.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l'intervalle PR

Le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Norvir doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Interactions avec d'autres médicaments

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération lorsque le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s'appliquent. Lorsqu'il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d'autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l'IP co- administré et donc, de consulter la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi du Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s'appliquent.

Inhibiteurs de la PDE5

Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement des troubles de l'érection chez des patients recevant du ritonavir. La co- administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu'une hypotension et une érection prolongée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante d'avanafil ou de vardénafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie incluant une rhabdomyolyse. Lorsque le ritonavir est administré avec l'atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Alors que l'élimination de la rosuvastatine n'est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé mais pourrait résulter d'une inhibition du transporteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses recommandées d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Colchicine

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Digoxine

Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine puisqu'une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la co-administration de ritonavir et de digoxine. L'augmentation de la digoxinémie peut s'atténuer au cours du temps (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lorsqu'un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en œuvre pendant plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir.

Lorsqu'un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d'adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.

Éthinylestradiol

L'utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d'administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l'effet des contraceptifs contenant de l'estradiol et modifier le cycle menstruel.

Glucocorticoïdes

L'utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Trazodone

Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d'interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Rivaroxaban

Il n'est pas recommandé d'utiliser le ritonavir chez des patients recevant du rivaroxaban en raison du risque d'augmentation de saignement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Riociguat

L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison de l'augmentation potentielle de l'exposition au riociguat (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Vorapaxar

L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison de l'augmentation potentielle de l'exposition au vorapaxar (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Bédaquiline

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l'exposition à la bédaquiline ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l'association de la bédaquiline et du ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la bédaquiline).

Délamanide

Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du délamanide).

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

Les profils d'interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l'IP co-administré.

Se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d'interactions des IP. Consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.

Saquinavir

Les doses de ritonavir ne doivent pas être supérieures à 100 mg deux fois par jour. Il a été observé que des doses plus élevées étaient associées à une incidence accrue d'effets indésirables. La co- administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables sévères, essentiellement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, notamment chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante.

Saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administré avec la rifampicine, en raison d'un risque d'hépatotoxicité sévère (se traduisant par une augmentation des transaminases hépatiques) lorsque les trois médicaments sont administrés simultanément (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Tipranavir

La co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l'hépatite B ou C en raison du risque accru d'hépatotoxicité.

Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil d'efficacité de l'association.

Fosamprénavir

La co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l'association, elle n'est donc pas recommandée.

Atazanavir

La co-administration d'atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n'est donc pas recommandée. Dans le cas seulement où l'atazanavir associé au ritonavir est co-administré à l'éfavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d'informations, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'atazanavir.

• Diarrhée chronique

• Syndrome de malabsorption chronique

• Vomissement

• Insuffisant rénal

• Hémophilie

• Diabète

• Surveillance cholestérolémie

• Surveillance triglycéridémie

• Surveillance glycémie

• Pancréatite

• Syndrome inflammatoire

• Infection opportuniste

• Hépatite B

• Hépatite C

• Trouble de la fonction hépatique

• Ostéonécrose

• Cardiomyopathie

• Anomalie du système de conduction

Grossesse

Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation du taux d'anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Le ritonavir agit en diminuant l'effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.

Allaitement

Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.

Il n'y a pas d'information concernant les effets du ritonavir sur l'enfant allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque (1) de transmission du VIH (chez les enfants VIH-négatifs), (2) du développement d'une résistance virale (chez les enfants VIH-positifs) et (3) d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leurs enfants si elles sont traitées par Norvir.

Fertilité

Aucune donnée clinique de l'effet du ritonavir sur la fertilité humaine n'est disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère du ritonavir sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les vertiges sont un effet indésirable connu qui doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Résumé du profil de sécurité

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

Les effets indésirables associés à l'utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés. Se reporter au RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour les informations sur les effets indésirables.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après commercialisation

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d'autres médicaments antirétroviraux sont des effets gastro-intestinaux (dont diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales [hautes et basses]), troubles neurologiques (dont paresthésie et paresthésie buccale) et fatigue/asthénie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou probable au ritonavir, ont été rapportés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.

Description de certains effets indésirables

Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale, une hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des pancréatites d'évolution fatale dans certains cas ont été observées chez des patients recevant un traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade avancé de l'infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité de Norvir chez les enfants âgés de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Diminution du nombre des leucocytes

• Baisse du taux d'hémoglobine

• Baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles

• Augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles

• Thrombocytopénie

• Augmentation des polynucléaires neutrophiles

• Hypersensibilité

• Urticaire allergique

• Oedème de la face

• Anaphylaxie

• Hypercholestérolémie

• Hypertriglycéridémie

• Goutte

• Oedème

• Oedème périphérique

• Déshydratation

• Diabète sucré

• Hyperglycémie

• Altération du goût

• Paresthésie péribuccale

• Paresthésie périphérique

• Céphalée

• Vertige

• Neuropathie périphérique

• Insomnie

• Anxiété

• Confusion

• Trouble de l'attention

• Syncope

• Convulsions

• Vision trouble

• Infarctus du myocarde

• Hypertension

• Hypotension

• Hypotension orthostatique

• Extrémités froides

• Pharyngite

• Douleur oropharyngée

• Toux

• Douleur abdominale

• Nausée

• Diarrhée

• Déséquilibre électrolytique

• Vomissement

• Dyspepsie

• Anorexie

• Flatulence

• Ulcération buccale

• Hémorragie gastro-intestinale

• Reflux gastro-oesophagien

• Pancréatite

• Hépatite

• ALAT augmentées

• ASAT augmentées

• Gamma GT augmentées

• Hyperbilirubinémie

• Jaunisse

• Prurit cutané

• Rash cutané

• Rash érythémateux

• Rash maculopapuleux

• Acné

• Syndrome de Stevens-Johnson

• Nécrolyse épidermique toxique

• Arthralgie

• Douleur dorsale

• Myosite

• Rhabdomyolyse

• Myalgie

• Myopathie

• Augmentation des CPK

• Pollakiurie

• Altération de la fonction rénale

• Oligurie

• Elévation de la créatinine

• Insuffisance rénale aiguë

• Néphrolithiase

• Ménorragie

• Fatigue

• Asthénie

• Bouffée vasomotrice

• Sensation de chaleur

• Fièvre

• Perte de poids

• Augmentation de l'amylase

• Baisse des taux de thyroxine libre

• Baisse des taux de thyroxine totale

• Augmentation du taux de magnésium

• Augmentation du taux de phosphatases alcalines

• Augmentation de poids

• Augmentation des lipides sanguins

• Maladie auto-immune

• Maladie de Basedow

• Hépatite auto-immune

• Ostéonécrose

• Infection opportuniste

• Rétinite à cytomégalovirus

• Infection mycobactérienne

• Pneumopathie à Pneumocystis jiroveci

• Raideur articulaire

• Difficulté pour se mouvoir

Symptômes

L'expérience chez l'Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d'un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d'insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.

Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.

Conduite à tenir

Il n'y a pas d'antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d'une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l'administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE03

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

La potentialisation pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l'inhibiteur de protéase co-administré et à l'impact de l'inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L'inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co- administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l'inhibiteur de protéase co-administré. Pour plus d'informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et au Résumé des Caractéristiques du Produit des IP co-administrés.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.

Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l'efficacité a été prouvée au cours d'une étude avec des critères d'évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets sur l'électrocardiogramme

L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de12 heures au 3ème jour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3ème jour, l'exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l'état d'équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.

Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Résistance

Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.

La diminution de l'activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L'accumulation d'autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s'accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.

Données pharmacodynamiques cliniques

Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l'ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.

Chez l'adulte

Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à 100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA. La diminution moyenne de l'ARN viral après 16 semaines a été de -0,79 log10 (diminution moyenne maximale : 1,29 log10) dans le groupe traité par ritonavir contre -0,01 log10 pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.

Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l'infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200-500 cellules/µl) et n'ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l'ARN viral après 48 semaines fut de - 0,88 log10 dans le groupe traité par ritonavir contre -0,66 log10 pour le groupe traité par association ritonavir + zidovudine et -0,42 log10 pour le groupe traité par zidovudine.

La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l'aide de la charge virale du fait de la possibilité d'émergence de résistance (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Chez l'enfant

Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d'ARN en faveur d'une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.

Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l'âge des patients.

Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m2, ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.

Absorption

Le ritonavir n'ayant pas de formulation parentérale, l'absorption et la biodisponibilité absolue n'ont pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d'une étude à doses multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples, l'accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l'induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L'élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.

Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Doses de ritonavir étudiées

1 Valeurs exprimées en moyennes géométriques. Note : le ritonavir a été dosé après un repas pour tous les groupes étudiés.

Effets de l'alimentation sur l'absorption orale

L'administration d'une dose unique de 100 mg de ritonavir poudre pour suspension buvable avec un repas modérément riche en graisses (617 kcal, 29 % de calories d'origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne respectivement de 23 % et 39 % de l'ASCinf et de la Cmax du ritonavir, par rapport à l'administration à jeun. L'administration avec un repas riche en graisses (917 kcal, 60 % de calories d'origine lipidique) a été associée à une diminution moyenne respectivement de 32 % et 49 % de l'ASCinf et de la Cmax du ritonavir, par rapport à l'administration à jeun.

Distribution

Le volume apparent de distribution (VB/F) de ritonavir est d'environ 20 - 40 l après administration d'une dose unique de 600 mg. Environ 98 - 99 % du ritonavir est lié aux protéines dans le plasma humain et la liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l'intervalle des concentrations allant de 1,0 à 100 ?g/ml. Le ritonavir se lie à l'alpha 1-glycoprotéine acide (AAG) humaine et à l'albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.

Les études de la distribution tissulaire du ritonavir marqué au carbone 14 (14C) chez les rats ont montré que les plus fortes concentrations de ritonavir se situaient au niveau du foie, des surrénales, du pancréas, des reins et de la thyroïde. Le rapport tissu/plasma d'environ 1 dans les ganglions lymphatiques du rat suggère que le ritonavir diffuse dans les tissus lymphatiques. La pénétration du ritonavir dans le cerveau est minime.

Biotransformation

Il a été observé que le ritonavir était largement métabolisé par le système cytochrome P450 au niveau hépatique, essentiellement par les isoenzymes de la famille CYP3A et, à un degré moindre, par l'isoforme CYP2D6. Les études animales ainsi que les expérimentations effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le ritonavir était essentiellement soumis à un métabolisme oxydant. Quatre métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite de l'oxydation de l'isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal, et son activité antivirale est similaire à celle du médicament dont il est issu. Toutefois, l'ASC du métabolite M-2 est égale environ à 3 % de l'ASC de la molécule mère.

De faibles doses de ritonavir ont montré des effets importants sur la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (et d'autres composants métabolisés par le CYP3A4) et d'autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Élimination

Les études effectuées chez l'homme avec du ritonavir marqué ont montré que l'élimination du ritonavir se faisait essentiellement par le système hépatobiliaire ; 86 % environ du radiomarquage a été retrouvé dans les selles, une partie étant due au ritonavir non absorbé. Ces études ont démontré que l'élimination rénale n'était pas la voie d'élimination principale du ritonavir. Ceci correspond aux observations des études animales.

Populations particulières

Aucune différence significative au niveau de l'ASC ou de la Cmax n'a été constatée entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n'ont montré aucune corrélation statistiquement significative avec le poids corporel ou la masse maigre corporelle. Chez les patients âgés de 50 à 70 ans, l'exposition plasmatique au ritonavir, administré à la posologie de 100 mg associé au lopinavir, ou à des posologies supérieures en l'absence d'autres inhibiteurs de protéase, est similaire à celle observée chez des adultes plus jeunes.

Patients insuffisants hépatiques

Le ritonavir a été administré à des doses multiples à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) ainsi qu'à des sujets ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe A et B de Child Pugh, 400 mg deux fois par jour) : l'exposition au ritonavir après normalisation de la dose n'était pas significativement différente entre les deux groupes.

Patients insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du ritonavir n'a pas été étudiée chez le patient insuffisant rénal. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une modification de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de plus de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 250 mg/m2 deux fois par jour à 400 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues pour des doses de 350 à 400 mg/m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les patients pédiatriques de plus de 2 ans que chez les adultes.

La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du ritonavir a été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH recevant des doses allant de 350 à 450 mg/m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir obtenues dans cette étude ont été très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez des adultes recevant 600 mg (environ 330 mg/m2) deux fois par jour. Pour les doses étudiées, la clairance orale du ritonavir (CL/F/m2) diminuait avec l'âge avec des valeurs médianes de 9,0 l/h/m2 chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 l/h/m2 chez les enfants de 3 à 6 mois et 4,4 l/h/m2 chez les enfants de 6 à 24 mois.

Les études de toxicité réitérée chez les animaux ont permis d'identifier les principaux organes cibles tels que le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques impliquaient des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnées d'une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l'épithélium pigmenté de la rétine (EPR) et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études effectuées sur les rongeurs avec le ritonavir mais n'ont pas été observées chez le chien. L'analyse ultrastructurale suggère que ces altérations rétiniennes seraient secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n'ont révélé aucune altération oculaire induite par le médicament chez l'Homme. Toutes les modifications au niveau de la thyroïde sont réversibles dès l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques effectuées chez l'Homme, les tests fonctionnels de la thyroïde n'ont révélé aucune altération clinique significative. Les altérations rénales, y compris la dégénérescence tubulaire, l'inflammation chronique et la protéinurie ont été observées chez les rats et sont attribuables à des maladies spontanées spécifiques à l'espèce. De plus, aucune anomalie rénale significative n'a été observée au cours des essais cliniques.

Les anomalies au niveau du développement observées chez les rats (embryolétalité, diminution du poids f?tal, retard d'ossification et altérations viscérales dont un retard de descente des testicules) se sont produites principalement à des doses materno-toxiques. Les anomalies de développement observées chez les lapins (embryolétalité, réduction des portées et diminution du poids f?tal) se sont produites à des doses materno-toxiques.

Le ritonavir ne s'est pas avéré mutagène ou clastogène dans la batterie de tests in vitro et in vivo (test d'Ames utilisant S. typhimurium et E. coli, test sur le lymphome de la souris, test du micronucleus sur la souris et test d'aberrations chromosomiques sur des cultures de lymphocytes humains).

Des études de cancérogénèse à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces mais sont considérées comme étant sans pertinence clinique.

Sans objet.

Durée de conservation :

36 mois.

Après mélange avec des aliments ou des liquides comme décrit à la rubrique Posologie et mode d'administration : administrer dans les 2 heures.

Précautions particulières de conservation :

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Sachet de polyéthylène/aluminium/polyéthylène téréphtalate. 30 sachets par boîte. Fourni avec un godet pour mélange et deux seringues-doseuses de 10 ml pour administration orale.

Pour des informations sur la préparation et l'administration de Norvir poudre pour suspension buvable, le patient ou le soignant doit se reporter à la notice, rubrique 3.

Administration avec un aliment

• La totalité du contenu de chaque sachet doit être versé sur une petite quantité d'aliment semi- liquide (par exemple compote de pommes ou crème dessert à la vanille). Tout le mélange doit être administré dans les 2 heures.

  Administration avec un liquide

  La totalité du contenu de chaque sachet doit être mis en suspension dans 9,4 ml de liquide (eau, lait chocolaté ou lait infantile) pour obtenir une concentration finale de 10 mg/ml. Le patient ou le soignant doivent suivre les instructions ci-dessous :

• La seringue-doseuse pour administration orale et le godet pour mélange doivent être lavés avec de l'eau tiède et du produit vaisselle, puis rincés et séchés à l'air libre avant la première utilisation.

• Prélever 9,4 ml de liquide à l'aide de la seringue-doseuse fournie pour administration orale, éliminer les bulles et transférer le liquide dans le godet pour mélange. Toutes les mesures doivent être effectuées en ml à l'aide de la seringue.

• Verser tout le contenu d'un sachet (100 mg) dans le godet pour mélange.

• Fermer le couvercle et agiter vigoureusement pendant au moins 90 secondes jusqu'à ce que tous les agglomérats soient dissouts.

• Laisser le liquide reposer pendant 10 minutes afin de permettre la disparition de la majorité des bulles.

• Utiliser la seringue-doseuse fournie pour administration orale pour mesurer et administrer le volume prescrit en ml (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Veiller à éliminer les bulles avant l'administration de la dose.

• Une fois la poudre mélangée, la suspension préparée doit être utilisée dans les 2 heures.

• Éliminer toute la suspension restant dans le godet pour mélange.

• La seringue-doseuse pour administration orale et le godet pour mélange doivent être nettoyés immédiatement après utilisation avec de l'eau tiède et du produit vaisselle.

• Si la seringue se brise ou devient difficile à utiliser, la seringue doit être jetée et une nouvelle doit être utilisée.

SURVEILLANCE du traitement : taux de lipides et de glucose sanguin.

Le traitement ne prévient pas la transmission du virus. DISCUTER avec le médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.

CONTRACEPTION : utiliser une méthode de contraception mécanique (préservatifs) en plus de toute méthode contraceptive hormonale.