Poudre blanche.

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 2.000.000 U.I., poudre pour solution injectable est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés, dans le traitement des infections sévères dues à certaines bactéries aérobies à Gram négatif, chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des antibactériens.

• Infection grave due aux bacilles Gram -

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de la sévérité de l'infection, ainsi que de la réponse clinique. Les recommandations thérapeutiques doivent être respectées.

La dose est exprimée en unités internationales (UI) de colistiméthate sodique (CMS). Un tableau de conversion d'UI de CMS en mg de CMS, ainsi qu'en mg d'activité de colistine base (ACB) est inclus à la fin de cette rubrique.

Posologie

Les recommandations posologiques suivantes ont été établies sur la base  de données pharmacocinétiques limitées chez des patients présentant un état sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

Adultes et adolescents

Dose d'entretien de 9 MUI/jour, répartis en 2 à 3 doses

Chez les patients présentant un état sévère, une dose de charge de 9 MUI devrait être administrée.

L'intervalle de temps le plus approprié par rapport à la première dose d'entretien n'a pas été établi.

Une modélisation suggère que des doses de charge et d'entretien jusqu'à 12 MUI peuvent dans certains cas être nécessaires chez les patients avec une fonction rénale normale. L'expérience clinique avec de telles doses est toutefois extrêmement limitée, et la sécurité n'a pas été établie.

La dose de charge concerne les patients présentant des fonctions rénales normales et altérées, y compris ceux sous traitement substitutif de l'insuffisance rénale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, des adaptations posologiques sont nécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez les patients insuffisants rénaux sont très limitées.

Les adaptations posologiques suivantes peuvent être proposées à titre indicatif.

Des diminutions de doses sont recommandées pour les patients présentant une clairance de la créatinine <50 mL/min :

Une administration deux fois par jour est recommandée.

MUI = million d'UI

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle et hémo(dia)filtration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Les données issues des études pharmacocinétiques menées sur très peu de patients sous traitement substitutif de l'insuffisance rénale sont extrêmement limitées. Aucune recommandation posologique ne peut être établie.

Les schémas suivants pourraient être envisagés.

Hémodialyse

Jours sans hémodialyse : 2,25 MUI/jour (2,2-2,3 MUI/jour).

Jours avec hémodialyse : 3 MUI/jour les jours d'hémodialyse, à administrer après la séance d'hémodialyse.

Une administration deux fois par jour est recommandée.

HFVVC, HDFVVC

Comme pour les patients avec une fonction rénale normale. Une administration trois fois par jour est recommandée.

Insuffisance hépatique

Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée en cas d'administration de colistiméthate sodique chez ces patients.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Les données étayant le schéma posologique chez les patients pédiatriques sont très limitées. La maturité rénale doit être prise en considération lors de détermination de la dose. La dose doit être basée sur la masse maigre.

Enfants ≤40 kg : 75 000 à 150 000 UI/kg/jour répartis en 3 doses.

Pour les enfants de plus de 40 kg, l'utilisation des recommandations posologiques pour les adultes doit être envisagée.

L'utilisation de doses >150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez des enfants atteints de mucoviscidose.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose de charge, ni la quantité de cette dernière chez les enfants présentant un état sévère.

Aucune recommandation posologique n'a été établie chez les enfants insuffisants rénaux.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire

D'après des données limitées, la dose recommandée chez les adultes est la suivante :

Voie intraventriculaire

125 000 UI/jour

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l'administration intraventriculaire.

Pour les voies d'administration intrathécale et intraventriculaire, il est recommandé d'utiliser le dosage 1.000.000 U.I.

Aucune recommandation posologique spécifique concernant l'administration par voies intrathécale et intraventriculaire ne peut être formulée pour les enfants.

Mode d'administration

Ce médicament est administré par voie intraveineuse en perfusion lente sur 30 à 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulier lorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la dose requise doit être effectuée dans le respect des techniques aseptiques strictes (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Tableau de conversion des doses :

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée uniquement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique le nombre d'UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison des différentes expressions de la dose en termes d'activité. Aux États-Unis et dans d'autres parties du monde, la dose est exprimée en milligrammes d'activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant est présenté à titre d'information et les valeurs doivent uniquement être considérées comme indicatives et approximatives.

Tableau de conversion en CMS

* Activité indicative de la substance active = 12 500 UI/mg

Hypersensibilité au colistiméthate sodique, à la colistine base, aux autres antibiotiques de la famille des polymyxines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Allaitement

• Grossesse

• Myasthénie

La co-administration de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec un autre agent antibactérien doit être envisagée dès que possible, en tenant compte des sensibilités du ou des pathogène(s) traité(s). Étant donné que le développement d'une résistance à la colistine par voie intraveineuse a été rapporté, en particulier quand elle est utilisée en monothérapie, la co-administration avec un autre antibactérien doit également être envisagée afin de prévenir l'émergence d'une résistance.

Les données cliniques sur l'efficacité et la sécurité du colistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les doses recommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur des données limitées (données cliniques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques). En particulier, les données de sécurité sont limitées concernant l'utilisation de doses élevées (>6 MUI/jour) et l'utilisation d'une dose de charge, ainsi que dans des populations particulières (patients insuffisants rénaux et population pédiatrique). Le colistiméthate sodique doit être utilisé uniquement lorsque d'autres antibiotiques plus fréquemment prescrits, ne sont pas efficaces ou sont jugés inappropriés.

La surveillance de la fonction rénale doit être effectuée en début de traitement et régulièrement au cours du traitement chez tous les patients. La posologie de colistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients hypovolémiques ou ceux recevant d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques présentent un risque  élevé de néphrotoxicité due à la colistine (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Dans certaines études, une néphrotoxicité a été rapportée en lien avec les doses cumulées et  la durée du traitement. Le bénéfice d'une durée de traitement prolongée doit être évalué au regard du risque potentiellement accru de toxicité rénale.

La prudence est recommandée en cas d'administration de colistiméthate sodique à des nourrissons de moins de 1 an car la fonction rénale n'est pas complètement mature dans ce groupe d'âges. De plus, l'effet de l'immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la transformation du colistiméthate sodique en colistine n'est pas connu.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être mises en place.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à un échec dans la réduction  de la posologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l'élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée. Il convient de surveiller l'apparition de paresthésies péribuccales et de paresthésies au niveau des extrémités, qui sont des signes de surdosage (voir rubrique Surdosage).

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et uniquement en cas de nécessité absolue.

Un arrêt respiratoire a été rapporté après l'administration intramusculaire de colistiméthate sodique. L'insuffisance rénale augmente la possibilité d'apnée et de blocage neuromusculaire après l'administration de colistiméthate sodique.

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de porphyrie.

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées avec presque tous les antibactériens et peuvent survenir avec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à engager le pronostic vital. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de colistiméthate sodique (voir rubrique Effets indésirables). L'arrêt du traitement et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Le passage du colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse au travers de la barrière hémato-encéphalique n'engendre pas d'effet cliniquement pertinent. L'administration de colistiméthate sodique par voie intrathécale ou intraventriculaire dans le traitement des méningites n'a pas été systématiquement étudiée dans les essais cliniques et est uniquement documentée par des signalements de cas. Les données justifiant la posologie sont très limitées. L'effet indésirable le plus fréquemment observé avec l'administration de CMS était une méningite aseptique (voir rubrique Effets indésirables).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de solution injectable reconstituée, il est donc pratiquement « sans sodium ».

• Surveillance fonction rénale

• Hypovolémie

• Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)

• Nourrisson de moins d'1 an

• Réaction allergique

• Paresthésie péribuccale

• Paresthésie des extrémités

• Porphyrie

• Diarrhée d'un traitement antibiotique

• Insuffisant hépatique

• Hémodialyse

• Réaction d'hypersensibilité

• Prématuré

Agents néphrotoxiques

L'utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques doit être instaurée avec une grande prudence. L'administration concomitante avec des médicaments présentant une toxicité rénale augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, la surveillance rénale doit être renforcée.

Il s'agit principalement des produits de contraste iodés, des aminoglycosides tels que gentamicine, amikacine, netilmicine et tobramycine, des organoplatines, du méthotrexate à hautes doses, de certains antiviraux (tels les « ciclovirs », le foscarnet), de la pentamidine, de la ciclosporine ou du tacrolimus.

Le risque de néphrotoxicité peut être accru en cas d'administration concomitante avec des antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Il convient d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec d'autres formulations de colistiméthate sodique étant donné que l'expérience est limitée et qu'une toxicité cumulative est possible.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée. Le mécanisme de transformation du colistiméthate sodique en substance active, la colistine, n'est pas caractérisé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est également inconnu. Le colistiméthate sodique ou la colistine n'a induit l'activité d'aucune des enzymes P 450 (CYP) testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro sur des hépatocytes humains.

Les interactions médicamenteuses potentielles doivent être prises en compte lorsque ce médicament est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber ou induire les enzymes métabolisant les médicaments ou des médicaments connus pour être des substrats pour les transporteurs rénaux.

En raison des effets de la colistine sur la libération de l'acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants et les myorelaxants dépolarisants tels que le suxaméthonium doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique, étant donné que leurs effets pourraient être prolongés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il convient de surveiller l'apparition d'un blocage neuromusculaire à la fin de l'anesthésie.

Le traitement concomitant par colistiméthate sodique et macrolides tels que l'azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones tels que la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être instauré avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Un état infectieux ou inflammatoire marqué, ainsi que l'âge et l'état général du patient, apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de savoir si le déséquilibre de l'INR est dû à la maladie infectieuse en elle-même ou à son traitement. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées, en particulier les fluoroquinolones, les macrolides, les cyclines, le cotrimoxazole et certaines céphalosporines.

Grossesse

La sécurité chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études sur l'animal sont insuffisantes pour connaître les effets sur la reproduction et le développement (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Étant donné qu'il est prouvé que le colistiméthate sodique traverse le placenta, il existe un risque de toxicité foetale en cas d'administration pendant la grossesse. Par conséquent, Colistiméthate sodique doit être administré pendant la grossesse uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque potentiel.

Allaitement

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Une neurotoxicité, caractérisée par des étourdissements, une confusion ou des troubles visuels, a été rapportée après l'administration par voie parentérale de colistiméthate sodique. Si ces effets surviennent, les patients doivent être informés de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

La probabilité de survenue d'effets indésirables peut être liée à l'âge, à la fonction rénale et à l'état de santé du patient.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est une altération de la fonction rénale et plus rarement une insuffisance rénale, habituellement après l'utilisation de doses supérieures à celles recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale, en cas d'échec dans la réduction de la posologie chez des patients insuffisants rénaux, en association avec d'autres antibiotiques néphrotoxiques ou en cas de traitement de longue durée.

L'altération de la fonction rénale peut survenir dès les premiers jours du traitement. L'effet est habituellement réversible à l'arrêt du traitement, mais une intervention (traitement substitutif de l'insuffisance rénale) peut être nécessaire dans de rares cas.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à un échec dans la réduction de la posologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, paresthésies au niveau des extrémités, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l'élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, désorientation temporo-spatiale, psychose et apnée. La réduction de la posologie peut permettre de réduire les symptômes.

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents lorsque le traitement dépasse 8 jours, même en l'absence d'insuffisance rénale préalable. L'utilisation concomitante avec des myorelaxants non dépolarisants ou des antibiotiques présentant des effets neurotoxiques similaires peut également entraîner une neurotoxicité. Un blocage neuromusculaire a été rapporté en cas d'association avec des agents curarisants ou en cas de clairance rénale insuffisante. En cas de paralysie respiratoire, un traitement symptomatique et une respiration assistée peuvent être nécessaires. Une réduction de la posologie de colistiméthate sodique peut permettre de réduire les symptômes.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment éruption cutanée et angioedème, ont déjà été observées. Si de telles réactions surviennent, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu.

Des signes d'irritation méningée peuvent apparaître en cas d'administration intrathécale ou intraventriculaire.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

• Réaction d'hypersensibilité

• Rash cutané

• Angioedème

• Neurotoxicité

• Paresthésie faciale

• Paresthésie buccale

• Paresthésie péribuccale

• Céphalée

• Faiblesse musculaire

• Vertige

• Ataxie

• Prurit cutané

• Insuffisance rénale

• Augmentation de la créatininémie

• Augmentation de l'urémie

• Diminution de la clairance de la créatinine

• Réaction au site d'injection

• Paresthésie des extrémités

• Trouble de l'élocution

• Instabilité vasomotrice

• Trouble visuel

• Confusion

• Désorientation temporospatiale

• Psychose

• Apnée

• Paralysie respiratoire

Des signes associés à des troubles neuropsychiques (paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, désorientation temporo-spatiale, états confusionnels) ont été observés en cas de surdosage. Le surdosage peut entraîner une altération de la fonction rénale, une insuffisance rénale, une apnée, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l'élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion et une psychose, ainsi que d'autres troubles neuropsychiatriques tels que des paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, une désorientation temporo-spatiale et un blocage neuromusculaire.

Il n'existe aucun antidote.

La prise en charge d'un surdosage consistera en un traitement et des mesures destinés à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, notamment par induction d'une diurèse osmotique par du mannitol, d'une dialyse péritonéale ou d'une hémodialyse prolongée. En cas de paralysie respiratoire, un traitement symptomatique et une respiration assistée peuvent être nécessaires.

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, polymyxines, code ATC : J01XB01

Mécanisme d'action

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique qui appartient à la famille des polymyxines. Les polymyxines agissent en altérant la membrane cellulaire et les effets physiologiques qui en résultent sont létaux pour la bactérie. Les polymyxines sont sélectives pour les bactéries aérobies à Gram négatif pourvues d'une membrane externe hydrophobe.

Résistance

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides, qui sont substitués par de l'éthanolamine ou de l'amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatif naturellement résistantes, telles que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent une substitution complète de leur phosphate lipidique par éthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B est attendue. Étant donné que le mécanisme d'action des polymyxines est différent de celui d'autres agents antibactériens, la résistance à la colistine et la polymyxine par le seul mécanisme ci-dessus ne serait pas susceptible d'entraîner une résistance à d'autres classes de médicaments.

Les mécanismes de la résistance bactérienne à la colistine ne sont pas tout à fait élucidés. Les mécanismes les plus fréquents sont dus à des modifications des lipopolysaccharides.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les polymyxines ont un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme corrélé à l'efficacité clinique.

Concentrations critiques de l'EUCAST, 2016-01-01, v6.0

^a Les concentrations critiques concernent une posologie de 2-3 MUI x 3. Une dose de charge (9 MUI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence d'une résistance acquise de certaines espèces peut différer selon la zone géographique ainsi que dans le temps. Il est donc recommandé d'obtenir des informations locales sur la résistance, particulièrement lors du traitement d'infections graves. Si nécessaire, consulter un expert quand la prévalence locale d'une résistance est telle que l'utilité du médicament est discutable, du moins dans certains types d'infection.

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées. Certains éléments indiquent que la pharmacocinétique chez les patients sévèrement atteints diffère de celle des patients présentant une altération physiologique moins sévère et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des études utilisant la CLHP pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.

Le colistiméthate sodique est le promédicament de la colistine. Après la perfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est transformée en colistine active. Chez les patients sévèrement atteints, les concentrations plasmatiques maximales de colistine peuvent se produire avec un retard de jusqu'à 7 heures après l'administration de colistiméthate sodique.

Distribution

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est particulièrement augmenté chez les patients sévèrement atteints. La liaison aux protéines est modérée et diminue à des concentrations plus élevées. En l'absence d'inflammation méningée, la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d'une inflammation méningée. Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses cliniquement pertinente.

Élimination

On estime qu'environ 30 % du colistiméthate sodique est transformé en colistine chez les sujets sains, sa clairance dépend de la clairance de la créatinine et lorsque la fonction rénale diminue, une plus grande partie du CMS est transformée en colistine. Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), la transformation pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est principalement éliminé par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS est excrété sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L'élimination de la colistine active n'est pas entièrement déterminée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolisme rénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance de la colistine diminue en cas d'insuffisance rénale, possiblement à cause d'une augmentation de la transformation du CMS.

La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et chez les patients atteints de mucoviscidose est respectivement d'environ 3 heures et 4 heures, avec une clairance totale d'environ 3l/h. Chez les patients sévèrement atteints, la demi-vie s'est avérée prolongée autour de 9 à 18 heures.

Les données concernant une génotoxicité potentielle sont limitées et on ne dispose pas de données sur la carcinogénicité du colistiméthate sodique. Il a été montré que le colistiméthate sodique induit des aberrations chromosomiques in vitro sur les lymphocytes humains. Cet effet peut être associé à une réduction de l'indice mitotique, qui a également été observée.

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris n'indiquent pas de potentiel de tératogénicité. Cependant, chez le lapin, le colistiméthate sodique administré par voie intramusculaire au cours de l'organogenèse à des doses de 4,15 et 9,3 mg/kg a entrainé un pied bot varus chez respectivement 2,6 % et 2,9 % des foetus. Ces doses sont 0,5 et 1,2 fois supérieures à la dose humaine quotidienne maximale. Par ailleurs, une augmentation de la résorption est survenue à la dose de 9,3 mg/kg.

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité de la souris ou du rat à des doses intraveineuses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour.

Il n'existe aucune autre donnée de sécurité préclinique pertinente pour le prescripteur que celles issues de l'exposition des patients et déjà incluses dans d'autres rubriques du RCP.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution :

L'hydrolyse de colistiméthate est significativement augmentée lorsque qu'il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellaire critique d'environ 80 000 UI par ml. Les solutions en-dessous de cette concentration doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée à une concentration ≥80 000 UI/mL a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après la reconstitution/dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

L'utilisation doit être immédiate pour les solutions pour perfusion, qui ont été diluées au-delà du volume du flacon d'origine et/ou à une concentration <80 000 UI/mL, ainsi qu'en cas d'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 mL muni d'une capsule en aluminium avec un capuchon amovible en polypropylène couleur lavance (2 MUI).

Boîte de 10 flacons de poudre.

Pour un usage unique seulement ; toute solution restante doit être éliminée.

Administration par voie intraveineuse - bolus :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec un maximum de 10 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d'eau pour préparations injectables. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voie intraveineuse - perfusion :

Après reconstitution, la solution doit être diluée, habituellement avec 50 mL d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour une administration par perfusion sur 30 à 60 minutes. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire :

Il est recommandé d'utiliser le flacon de 1.000.000 U.I.(1MUI) pour l'administration par voies intrathécale et intraventriculaire. Pour les instructions concernant la reconstitution du dosage 1 MIU, veuillez-vous reporter aux informations produit du dosage 1 MUI.

Si le dosage 2 MUI est utilisé, un flacon doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec un maximum de 10 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse. Après la reconstitution, la solution doit être diluée de façon à obtenir un volume total de 16 mL de solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

La concentration de la solution reconstituée est de 125 000 UI/mL. Le volume administré ne doit pas dépasser 1 mL.

Le pH de la solution reconstituée ou diluée est compris entre 6,5 et 8,5.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

SURVEILLANCE PENDANT LE TRAITEMENT :

- Fonction rénale : en début de traitement et régulièrement pendant.

PREVENIR LE MEDECIN en cas de :

- Fourmillements autour de la bouche ou des extrémités des membres.

- Diarrhée pendant ou après le traitement.

CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Eruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la langue.

- Difficultés à respirer.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissement, confusion, trouble visuel).