Tableau 1  . Recommandations pour le suivi de la numération plaquettaire et du traitement  avec Inotersen

 

Taux de plaquettes (x109/L)	Fréquence de surveillance	Conduite à tenir sur l'administration
> 100	Toutes les 2 semaines	Maintenir            une            injection hebdomadaire de 284 mg
≥ 75 to < 100*	Toutes les semaines	Réduire la fréquence de dose de 284 mg à toutes les 2 semaines
< 75*	Deux fois par semaine jusqu'à l'obtention de 3 valeurs successives supérieures à 75x109/L, puis contrôle hebdomadaire.	Interrompre les administrations jusqu'à l'obtention de 3 valeurs successives >100x109/L. Une ré- initiation sera réduite à 284 mg toutes les 2 semaines.
< 50??	Deux fois par semaine jusqu'à l'obtention de 3 valeurs successives supérieures à 75x109/L, puis contrôle hebdomadaire. Des contrôles plus fréquents sont à considérer en cas de présence de facteurs de risque de saignement.	Interrompre les administrations jusqu'à l'obtention de 3 valeurs successives >100x109/L. Une ré- initiation sera réduite à 284 mg toutes les 2 semaines. Corticoïdes à considérer en cas de facteurs de risque de saignement déjà présents.
< 25?	Chaque jour jusqu'à l'obtention de 2 valeurs successives supérieures à 25x109/L. Puis surveillance deux fois par semaine jusqu'à l'obtention de 3 valeurs successives supérieures à 75x109/L. Puis surveillance hebdomadaire jusqu'à obtention d'une valeur stable.	Arrêt du traitement. Corticostéroïdes recommandés.

* Si l'examen suivant confirme le résultat de l'examen initial, ajuster la fréquence de la surveillance et des administrations, conformément aux recommandations indiquées dans le tableau.

? Les facteurs de risque additionnels incluent un âge > 60 ans, un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire, et/ou des antécédents d'événements hémorragiques majeurs.

? A moins que les corticoïdes ne soient contre-indiqués, il est fortement recommandé d'administrer une glucocorticothérapie à visée de réversion du déclin de la numération plaquettaire. Les patients qui arrêtent le traitement par Inotersen en raison d'une numération plaquettaire inférieure à 25 x 109/l ne doivent pas reprendre le traitement.

 

Doses oubliées

Si une dose d'inotersen est oubliée, la dose suivante doit être administrée dès que possible, sauf si la dose suivante est prévue dans les deux jours qui suivent, auquel cas la dose manquée ne doit pas être administrée, et la dose suivante doit être administrée au moment initialement prévu.

 

 

Populations particulières Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

 

Atteinte de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'inotersen ne doit pas être envisagé chez les patients avec un rapport protéinurie/créatininurie (RPC)

≥113 mg/mmol (1 g/g) ou un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 ml/min/1,73m2 (voir rubrique Contre-indications)

En raison du risque de glomérulonéphrite et d'une possible diminution de la fonction rénale, le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) et le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) doivent être surveillés pendant le traitement par inotersen (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si une glomérulonéphrite aiguë est confirmée, l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

 

 

Atteinte de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'inotersen ne doit pas être administré chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.

 

 

Patients recevant une transplantation hépatique

L'inotersen n'a pas été évalué chez les patients ayant reçu une transplantation hépatique. Par conséquent, il est recommandé d'interrompre l'administration d'inotersen chez les sujets devant recevoir une transplantation hépatique.

 

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'inotersen chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

 

Mode d'administration

Voie sous-cutanée uniquement.

La première injection administrée par le patient ou l'aidant doit se faire sous la surveillance d'un professionnel de santé dûment qualifié. Les patients et/ou les aidants doivent être formés à l'administration sous-cutanée de Tegsedi.

Les sites d'injection possibles sont l'abdomen, la région antérieure de la cuisse et la région extérieure du bras. Il est important d'alterner les sites d'injection. En cas d'injection dans le bras, l'injection doit être réalisée par une autre personne que le patient. Il convient d'éviter de réaliser l'injection au niveau de la taille et dans d'autres régions où les vêtements peuvent exercer une pression ou un frottement. Tegsedi ne doit pas être injecté dans des zones où la peau présente des lésions ou une maladie. L'injection sur des tatouages et des cicatrices doit également être évitée.

La seringue préremplie doit atteindre la température ambiante avant l'injection. Elle doit être retirée du réfrigérateur au moins 30 minutes avant l'utilisation. Aucune autre méthode de réchauffage ne doit être utilisée.

 

Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement leur médecin s'ils présentent des signes de saignement inhabituel ou prolongé (par ex. pétéchies, ecchymoses spontanées, saignement sous- conjonctival, épistaxis), une raideur de la nuque ou des céphalées sévères atypiques.

La prudence est requise chez les patients âgés et chez les patients déjà traités par des médicaments antithrombotiques, des antiagrégants plaquettaires ou des médicaments susceptibles de réduire la numération plaquettaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et chez les patients avec antécédents d'événements hémorragiques majeurs.

 

 

Glomérulonéphrite / diminution de la fonction rénale

Des cas de glomérulonéphrite sont  survenus  chez  des  patients  traités  par  inotersen  (voir  rubrique Effets indésirables). Une diminution de la fonction rénale a également été observée chez certains patients sans signes de glomérulonéphrite (voir rubrique Effets indésirables).

Le RPC et le DFGe doivent être contrôlés tous les 3 mois ou plus souvent, selon les indications cliniques, en fonction des antécédents de néphropathie chronique et/ou d'amylose rénale. Le RPC et le DFGe doivent être contrôlés pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement. Les patients qui ont un RPC supérieur ou égal à deux fois la limite supérieure de la normale ou un DFGe < 60 ml/min, confirmé à plusieurs reprises et en l'absence d'autres explications, doivent être contrôlés toutes les 4semaines.

Dans le cas d'une diminution du DFGe > 30%, et en l'absence de cause ou d'explication particulière, l'interruption d'administration d'inotersen doit être envisagée pendant l'évaluation de la cause.

En cas de RPC ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), confirmé à plusieurs reprises, l'administration d'inotersen doit être interrompue pendant que l'évaluation et la recherche d'une glomérulonéphrite aiguë est entreprise. L'inotersen doit être définitivement arrêté si le diagnostic de glomérulonéphrite aiguë est confirmé. Si le diagnostic de glomérulonéphrite aiguë est exclus, l'administration d'inotersen pourra être reprise selon l'indication, le jugement clinique et l'amélioration de la fonction rénale (voir rubrique Contre-indications).

L'instauration précoce d'un traitement immunosuppresseur doit être envisagée si un diagnostic de glomérulonéphrite est confirmé.

La prudence est de rigueur avec les médicaments néphrotoxiques et les autres médicaments qui pourraient altérer la fonction rénale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

 

Carence en vitamine A

D'après le mécanisme d'action, il est attendu que l'inotersen réduise les taux plasmatiques de vitamine A (rétinol) en dessous des valeurs normales (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

En cas de taux de vitamine A (rétinol) en dessous de la limite inférieure de la normale, des mesures correctrices doivent être prises, et les éventuels symptômes ou signes oculaires de carence en vitamine A doivent être résolus avant l'initiation de l'inotersen.

Les patients recevant l'inotersen doivent prendre une supplémentation orale d'environ 3 000 UI de vitamine A par jour afin de réduire le risque potentiel de toxicité oculaire dû  à  la  carence  en  vitamine A. Il est recommander d'orienter les patients vers un ophtalmologue s'ils développent des symptômes oculaires correspondant avec une carence en vitamine A, notamment : diminution de la vision nocturne ou cécité nocturne, sécheresse oculaire persistante, inflammation oculaire, inflammation ou ulcération cornéenne, épaississement de la cornée, perforation de la cornée.

Pendant les 60 premiers jours de la grossesse, à la fois des niveaux trop élevés ou trop bas de vitamine A peuvent être associés à un risque augmenté de malformation foetale. Par conséquent, il  est recommandé d'exclure une grossesse avant d'envisager l'initiation du traitement et il faut s'assurer d'une contraception efficace chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique Grossesse et allaitement). Chez une femme ayant l'intention d'être enceinte, l'inotersen et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et le taux plasmatique de vitamine A doit être contrôlé pour être dans la norme avant d'envisager la conception.

Dans le cas d'une grossesse imprévue, l'administration d'inotersen doit être arrêtée. En raison de la longue demi-vie de l'inotersen (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), un déficit en vitamine A peut apparaître après l'arrêt du traitement. Aucune recommandation relative à la poursuite ou l'arrêt de supplémentation en vitamine A ne peut être donnée pendant le 1er trimestre d'une grossesse imprévue. Si la supplémentation en vitamine A est poursuivie, la dose journalière ne doit pas dépasser 3 000 UI, en raison du manque de données disponibles à des doses supérieures. Par la suite,  une supplémentation en vitamine A de 3 000 UI / jour doit être envisagée aux 2ème et 3ème trimestres si les taux plasmatiques de rétinol ne sont pas normalisés, en raison du risque augmenté de carence en vitamine A lors du 3ème trimestre.

Il n'est pas connu si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse est suffisante pour prévenir une carence en vitamine A chez une femme enceinte qui continuerait de recevoir l'inotersen. Cependant, il est improbable qu'une augmentation de la supplémentation en vitamine A supérieure à 3000 UI par jour pendant la grossesse puisse corriger le taux plasmatique de rétinol en raison du mécanisme d'action de l'inotersen et cela pourrait être nocif pour la mère et le foetus.

 

 

Surveillance hépatique

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées 4 mois avant l'initiation du traitement par inotersen et de manière annuelle par la suite ou plus fréquemment selon la clinique dans le but de détecter d'éventuelles altérations hépatiques (voir rubrique Effets indésirables).

 

 

Précautions avant l'initiation d'inotersen

La numération plaquettaire, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) et les enzymes hépatiques doivent être mesurés avant l'instauration du traitement par Tegsedi.

 

 

Une augmentation transitoire de la CRP et des plaquettes est possible chez certains patients après l'initiation d'inotersen. Cette réaction est typiquement résolutive spontanément après quelques jours de traitement.

 

utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique requiert un traitement par inotersen. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par inotersen.

 

 

Allaitement

On ne sait pas si l'inotersen/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacologiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que les métabolites de l'inotersen sont excrétés dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne peut donc exclure un risque pour le nouveau-né/l'enfant allaité.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Tegsedi en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

 

 

Fertilité

Aucune information n'est disponible sur les effets de l'inotersen sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont indiqué aucun impact de l'inotersen sur la fertilité chez les mâles ou les femelles.

 

 

Tableau 2. Liste des effets indésirables observés dans les études cliniques

 

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent
Affections hématologiques et du	Thrombopénie	Éosinophilie
système lymphatique	Anémie
	Diminution de la numération
	plaquettaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Diminution de l'appétit
Affections du système nerveux	Céphalées
Affections vasculaires		Hypotension orthostatique Hypotension Hématome
Affections gastro-intestinales	Vomissements Nausées
Affections hépatobiliaires		Augmentation des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Éruption cutanée
Affections du rein et des voies urinaires		Glomérulonéphrite Protéinurie
		Insuffisance rénale
		Insuffisance rénale aigue
		Atteinte de la fonction rénale
Troubles         généraux         et anomalies            au            site d'administration	Fièvre Frissons	Syndrome grippal Gonflement périphérique
	Réactions au site d'injection Œdème périphérique	Changement de couleur du site d'injection
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures		Contusion

 

Description de certains effets indésirables

Réactions au site d'injection

Les effets les plus fréquemment observés comportaient des événements associés aux réactions au site d'injection (douleur au site d'injection, érythème, prurit, gonflement, éruption cutanée, induration, gonflement, ecchymose et hémorragie). Ces événements se résolvent généralement spontanément ou peuvent être pris en charge avec un traitement symptomatique.

Thrombopénie

L'inotersen est associé à une réduction de la numération plaquettaire, ce qui peut entraîner une thrombopénie. Dans l'essai de phase III NEURO-TTR, la diminution de la numération plaquettaire en dessous de la normale (140 x 109/l) a été observée chez 54 % des patients traités par inotersen et chez 13 % des patients sous placebo ; la diminution à moins de 100 x 109/l a été observée chez 23 % des patients traités par Tegsedi et chez 2 % des patients recevant le placebo ; une numération plaquettaire confirmée de < 75 x 109/l a été observée chez 10,7% des patients traités par inotersen.

Trois patients (3 %) ont développé une numération plaquettaire < 25 x 109/l ; l'un d'eux a fait une hémorragie intracrânienne fatale. Au cours du traitement par inotersen, les patients doivent être suivis pour détecter une thrombopénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Glomérulonéphrite / diminution de la fonction rénale

Au cours du traitement par inotersen, les patients doivent être suivis pour détecter des signes d'élévation de la protéinurie et de diminution du DFGe (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Immunogénicité

Dans l'essai pivot de phase II/III, 30,4 % des patients traités par inotersen présentaient des anticorps anti-médicament après 15 mois de traitement. Le développement d'anticorps anti-médicament dirigés contre inotersen était caractérisé par une apparition tardive (délai médian > 200 jours) et un titre faible (titre maximum médian de 284 dans l'étude pivot). Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques (C_max, ASC ou demi-vie) ou l'efficacité de l'inotersen n'a été observé en présence d'anticorps anti- médicament, mais les patients avec anticorps anti-médicament avaient plus de réactions au site d'injection.

 

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté selon les modalités prévues dans le PUT.

 

 

 

 

Efficacité et sécurité cliniques

L'essai NEURO-TTR multicentrique, en double aveugle, contrôlé contre placebo a inclus 172 patients traités atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine avec polyneuropathie (hATTR-PN). La maladie hATTR-PN) est classifiée en 3 stades i) le stade 1 avec des patients ne nécessitant pas d'assistance ambulatoire) ; ii) le stade 2, avec nécessité d'une assistance ambulatoire et iii) le stade 3 où les patients sont en fauteuil roulant. Les patients hATTR-PN de stades 1 et 2 avec un score NIS ≥ 10 et ≤ 130 étaient recrutés dans l'étude pivotale NEURO-TTR. L'étude a évalué l'inotersen à 284 mg, administré en une injection sous-cutanée, une fois par semaine, pendant 65 semaines de traitement. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir soit l'inotersen ou le placebo. Les principaux critères d'efficacité étaient la variation du score composite mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score + 7 tests) et du score total au questionnaire QoL-DN (Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy) à la semaine 66 par rapport à la référence. Les patients ont été stratifiés en fonction du stade de la maladie (stade 1 versus stade 2), de la présence de mutation TTR (V30M versus non-V30M) et des antécédents de traitement par tafamidis ou diflunisal (oui versus non). Les caractéristiques démographiques et de la maladie sont indiquées dans le Tableau 3.

Tableau 3. Caractéristiques démographiques à la référence

 

	Placebo (N = 60)	Inotersen (N = 112)
Âge (années), moyenne (E-T)	59,5 (14,05)	59,0 (12,53)
65 ans et plus, n (%)	26 (43,3)	48 (42,9)
Hommes, n (%)	41 (68,3)	77 (68,8)
mNIS+7, moyenne (E-T)	74,75 (39,003)	79,16 (36,958)
Norfolk QoL-DN, moyenne (E-T)	48,68 (26,746)	48,22 (27,503)
Stade de la maladie, n (%)
Stade 1	42 (70,0)	74 (66,1)
Stade 2	18 (30,0)	38 (33,9)
Mutation TTR V30M 1, n (%)
Oui	33 (55,0)	56 (50,0)
Non	27 (45,0)	56 (50,0)
Antécédent de traitement par tafamidis ou diflunisal1, n (%)
Oui	36 (60,0)	63 (56,3)
Non	24 (40,0)	49 (43,8)
ATTRh-CM 2, n (%)	33 (55,0)	75 (66,4)
Anciennté de l'ATTRh-PN3 (mois)	64,0 (52,34)	63,9 (53,16)
moyenne (E-T)
Ancienneté de l'ATTRh-CM3 (mois)	34,1 (29,33)	44,7 (58,00)
moyenne (E-T)

1 D'après la base de données cliniques

2 Défini comme regroupant tous les patients présentant un diagnostic d'amylose héréditaire à transthyrétine avec cardiomyopathie (ATTRh-CM) lors de l'inclusion dans l'étude ou ayant une épaisseur de la paroi ventriculaire gauche > 1,3 cm  à l'échocardiogramme sans antécédent connu d'hypertension persistante

 

Les variations versus la valeur d'inclusion des deux critères d'évaluation principaux (scores mNIS+7 et Norfolk QoL-DN) ont montré un bénéfice statistiquement significatif en faveur du traitement par inotersen à 66 semaines (Tableau 4). Les résultats pour plusieurs caractéristiques de la maladie [mutation TTR (V30M, non-V30M)], stade de la maladie (Stade 1, Stade 2), antécédent de traitement par tafamidis ou diflunisal (oui, non), présence d'ATTRh-CM (oui, non) à la semaine 66 ont montré un bénéfice statistiquement significatif dans tous les sous-groupes, d'après le score composite mNIS+7 et dans tous ces sous-groupes, sauf un (CM-Echo Set ; p = 0,067) d'après le score total Norfolk QoL- DN (Tableau 5). En outre, les résultats pour les composantes des scores composites mNIS+7 et domaines du Norfolk QoL-DN étaient cohérentes avec l'analyse du critère d'évaluation principal, montrant un bénéfice pour les neuropathies motrices, sensorielles et autonomes.

Tableau 4. Analyse des critères d'évaluation principaux : mNIS+7 et Norfolk QoL-DN

 

	mNIS+7		Norfolk-QOL-DN
	Placebo (N = 60)	Inotersen (N = 112)	Placebo (N = 60)	Inotersen (N = 112)
Valeur à l'inclusion n Moyenne (E-T)	60 74,75 (39,003)	112 79,16 (36,958)	59 48,68 (26,746)	111 48,22 (27,503)
Variation semaine 66
n	60	112	59	111
MMC (E-T)	25,43 (3,225)	10,54 (2,397)	12,94 (2,840)	4,38 (2,175)
IC à 95 %	19,11, 31,75	5,85, 15,24	7,38, 18,51	0,11, 8,64
Différence de MMC
(Inotersen - Placebo)		-14.,9		-8.56
IC à 95 %		-22,55, -7,22		-15,42, -1,71
Valeur de p		<0,001		0,015

 

Tableau 5. Analyse des sous-groupes quant à mNIS+7 et Norfolk QoL-DN

 

		mNIS+7			Norfolk	QoL-DN
			Variation vs la valeur d'inclusion (Inotersen - Placebo)				Variation vs la valeur d'inclusion (Inotersen - Placebo)
Sous- groupes		n      (Placebo, Inotersen)	Différence MMC (E-T)	Valeur de p	n (Placebo, Inotersen)		Différence MMC (E-T)	Valeur de p
Semaine 66
V30M		32,58	-13,52	p<0.001	32,58		-8,14	p = 0,042
			(3,795)				(3,998)
Non-V30		28,54	-19,06	p<0.001	27,53		-9,87	p = 0,034
			(5,334)				(4,666)
Maladie	de	39,74	-12,13	P=0.002	38,73		-8,44	p = 0,023
stade 1			(3,838)				(3,706)
Maladie	de	21,38	-24,79	p<0.001	21,38		-11,23	p = 0,033
stade 2			(5,601)				(5,271)
Utilisation		33,61	-18,04	p<0.001	32,60		-9,26	p = 0,022
antérieure de stabilisants			(4,591)				(4,060)
Naïfs	de	27,51	-14,87	p<0.001	27,51		-10,21	p = 0,028
traitement			(4,377)				(4,659)
Groupe	CM	33,75	-14,94	p<0.001	33,75		-7,47 (4,075)	p = 0,067
à l'écho			(4,083)
Groupe non-		27,37	-18,79	p<0.001	26,36		-11,67	p = 0,006
CM à l'écho			(5,197)				(4,213)

 

 

Une analyse des répondeurs au mNIS+7, à l'aide de seuils allant d'une augmentation de 0 à 30 points par rapport à la valeur d'inclusion (sur l'ensemble d'analyse complet de la population), a montré que le groupe inotersen avait un taux de réponse environ 2 fois supérieur au groupe placebo pour chaque seuil testé, ce qui démontre une consistance de la réponse. Un répondeur était défini comme étant un sujet qui avait une variation par rapport à la valeur d'inclusion inférieure ou égale à la valeur seuil. Les patients qui avaient terminé précocement le traitement quelle qu'en soit la raison ou avec une valeur manquante à la semaine 66 étaient considérés comme non répondeurs. La significativité statistique  en faveur de l'inotersen a été démontrée à tous les seuils au-dessus d'une variation de 0 point.

 

 

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tegsedi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'amylose à transthyrétine (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

 

 

 

Élimination

L'élimination de l'inotersen implique le métabolisme dans les tissus et l'excrétion dans les urines. L'inotersen et ses métabolites oligonucléotides plus courts sont excrétés dans les urines, chez l'être humain. La quantité de produit médicamenteux parent retrouvée dans les urines est limitée à moins de 1% dans les 24 heures post-dose. Après administration sous-cutanée, la demi-vie d'élimination de l'inotersen est d'environ 1 mois.

 

 

Populations particulières

D'après l'analyse de pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe ou l'origine ethnique n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'inotersen. Les évaluations définitives étaient limitées dans certains cas car les covariables étaient limitées par le petit nombre global.

 

 

Population âgée

Aucune différence globale de pharmacocinétique n'a été observée entre les patients adultes et les patients âgés.

 

 

Atteinte de la fonction rénale

Une analyse de pharmacocinétique de population suggère qu'une atteinte faible à modérée de la fonction rénale n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique à l'inotersen. Il n'existe aucune donnée chez les patients ayant une atteinte sévère de la fonction rénale.

 

Atteinte de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'inotersen chez les patients ayant une atteinte de la fonction hépatique n'a pas été formellement étudiée. L'inotersen n'est pas principalement éliminé par le métabolisme hépatique, n'est pas un substrat pour l'oxydation au niveau du CYP450 et est en grande partie métabolisé par les nucléases dans tous les tissus où il est distribué. Ainsi, la pharmacocinétique ne devrait pas être différente chez les patients ayant une atteinte légère à modérée de la fonction hépatique.

 

Génotoxicité / Carcinogénicité

L'inotersen n'a pas montré de potentiel génotoxique dans les études in vitro et in vivo et n'était pas cancérigène chez les souris transgéniques rasH2.

 

Toxicité pour la reproduction

L'inotersen n'a montré aucun effet sur la fertilité, le développement embryo-foetal ou post-natal chez les souris et les lapins à une dose équivalant à environ 3 fois la dose maximum recommandée chez l'homme. Cependant, l'inotersen n'est pas pharmacologiquement actif chez les souris et les lapins. En conséquence, seuls les effets chimiques de l'inotersen ne pouvaient être étudiés dans ces investigations. Egalement, en utilisant chez les souris un analogue de l'inotersen spécifique à la souris, il n'y a pas eu d'effet sur le développement embryo-foetal associé à l'inhibition de ~ 60 % (réduction allant jusqu'à 90 % chez certains individus) de l'expression de l'ARNm de la TTR.