Comprimé pelliculé Comprimés pelliculés biconvexes, de forme ovale, blancs à blanc cassé, d'environ 19,2 mm sur 9,6 mm, portant les inscriptions « M » sur une face et « DV4 » sur l'autre face.
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Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de darunavir. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Noyau du comprimé Silice colloïdale anhydre Enrobage du comprimé Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé |
Le darunavir, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). Le darunavir, co-administré avec le cobicistat est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Darunavir
Mylan 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies
adaptées au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes et la
population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg : |
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Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu'après initiation du traitement par darunavir, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l'avis de leur médecin. Le profil d'interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l'administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Posologie Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par darunavir. Le cobicistat n'est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg. Patients
adultes naïfs d'ARV Patients
adultes pré-traités par des ARV Population
pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg) Population
pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17
ans et pesant au moins 40 kg) Les posologies
recommandées sont les suivantes : Conseils en
cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir et de l'intervalle de dose recommandé d'environ 24 heures. Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de Darunavir Mylan associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose de Darunavir Mylan associé à du cobicistat ou du ritonavir jusqu'à la prochaine prise prévue. Populations particulières Personnes
âgées Insuffisance
hépatique Insuffisance
rénale Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine
et peut entraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une
légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent,
l'utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité
d'élimination rénale peut être trompeuse. Le cobicistat,
en tant que booster pharmacocinétique du darunavir,
ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine
est inférieure à 70 ml/min s'il est co-administré
avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de
la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine,
lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou de succinate) ou adéfovir dipovoxil. Population
pédiatrique Darunavir associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 11 ans pesant < 40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser pour cette population n'a pas été établie (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique). Les comprimés 400 mg et 800 mg de Darunavir Mylan ne sont pas adaptés à cette population de patients. D'autres formulations sont disponibles, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg comprimés. Grossesse
et période post-partum Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement). Du darunavir/ritonavir peut être envisagé comme alternative. Mode d'administration Il est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre du darunavir avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au darunavir (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). |
Hypersensibilité
à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste
des excipients. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C). La co-administration avec l'un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et du risque de perte de l'effet thérapeutique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Ceci
s'applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat : Ceci
s'applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir
: Le darunavir, boosté par le ritonavir
ou le cobicistat inhibe l'élimination des substances
actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une
augmentation de l'exposition au médicament co-administré.
Par conséquent, l'administration concomitante avec ces médicaments pour
lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des
effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est
contre-indiquée (ceci s'applique au darunavir boosté
soit par le ritonavir soit par le cobicistat).
Ces substances actives incluent, par exemple : | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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Il est conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d'absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé. Le darunavir 400 mg ou 800 mg doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec darunavir. L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique Posologie et mode d'administration n'a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de changer la posologie du cobicistat ou du ritonavir. Le darunavir se lie de façon prédominante à l'α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l'α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Patients pré-traités par des ARV - posologie en une fois par jour Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir en une prise par jour ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n'ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Population pédiatrique L'utilisation de darunavir n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité préclinique). Grossesse Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). Il a été montré qu'un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction d'environ 90 % des concentrations Cmin (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations en cobicistat diminuent et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l'exposition au darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant. Par conséquent, le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant le traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Fertilité, grossesse et allaitement). L'administration de Du darunavir avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative. Personnes âgées L'information disponible sur l'utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Réactions cutanées sévères Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d'un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d'un syndrome de Stevens-Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie. Chez les patients prétraités recevant une association comportant du darunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant du darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique Effets indésirables). Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides. Hépatotoxicité La survenue d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement par une association d'antirétroviraux incluant du darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré- existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré- existante avant le traitement. En cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du darunavir utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés. Patients présentant des pathologies associées Insuffisance hépatique La sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d'une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance rénale Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l'inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d'adapter la posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration et le RCP du cobicistat). Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d'effets indésirables rénaux par rapport aux traitements incluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat. Patients hémophiles Poids corporel et paramètres métaboliques Ostéonécrose Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir. Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Interactions avec d'autres médicaments Parmi les études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants L'association d'éfavirenz avec du darunavir boosté peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de des comprimés de Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Darunavir Mylan contient du sodium Darunavir Mylan 400
mg et 800 mg comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol de sodium
(23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'ils sont essentiellement « sans
sodium ». |
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Le profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et d'autres médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La prudence est également nécessaire en début de traitement en cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster) Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l'activité du CYP3A sont susceptibles d'augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le darunavir, à une perte d'effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir. La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l'indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n'est pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau d'interactions ci-après. Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster) Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l'induction du CYP3A par rapport au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La co-administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple, l'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n'est pas recommandée (voir le tableau des interactions ci-après). Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s'appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubrique ci-dessus). Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co-administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l'exposition systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables. Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l'exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique Contre-indications). La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d'interactions ci- dessous). L'effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu'en association avec un booster pharmacocinétique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l'activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l'activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d'interactions ci-après). Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont similaires aux recommandations pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 (voir les contre- indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de 150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Contrairement au ritonavir, le cobicistat n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Tableau d'interactions Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. Plusieurs études d'interactions (indiquées par # dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique Posologie et mode d'administration Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Le profil d'interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat). Les recommandations concernant l'utilisation concomitante du darunavir et d'autres médicaments peuvent être différentes selon qu'il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Aucune étude d'interactions présentée dans le tableau n'a été réalisée avec le darunavir boosté par le cobicistat. Les mêmes recommandations s'appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non déterminé). Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « darunavir boosté » est utilisé. La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.
# Les études ont été menées avec des doses
inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas
posologiques différents (voir rubrique Posologie et mode d'administration
Posologie).
† L'efficacité et la sécurité d'emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d'autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée. ‡ L'étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour. |
Grossesse En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), ce qui peut s'accompagner d'un risque accru d'échec thérapeutique et d'un risque accru de transmission du VIH à l'enfant. Le traitement par darunavir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par darunavir/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Allaitement Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant du darunavir doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter. Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter. Fertilité Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique Données de sécurité préclinique). |
Le darunavir co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par du darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).
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Résumé du profil de sécurité d'emploi Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d'exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre. L'analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d'emploi du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l'exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s'agissait de nausées d'intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée lors de l'analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines. Au cours de l'essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec darunavir/cobicistat (N= 313 patients naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves étaient : diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, éruptions cutanées et vomissements. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.
Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes
§ effet indésirable identifié après commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet indésirable identifié après commercialisation a été déterminée par la « règle de 3 ». Description des effets indésirables particuliers Eruptions cutanées Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir qu'avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir/ritonavir, quelque soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d'exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quelque soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entrainé d'arrêt de traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Paramètres métaboliques Troubles musculo-squelettiques Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Saignement chez les patients hémophiles Population pédiatrique L'évaluation
de la sécurité d'emploi du darunavir en association avec du ritonavir dans la
population pédiatrique est basée sur l'analyse à 48 semaines des données de
sécurité d'emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de
patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques) : Dans l'ensemble, le profil de sécurité d'emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte. L'évaluation de la sécurité d'emploi du darunavir en association avec du cobicistat dans la population pédiatrique a été réalisée chez des adolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l'essai clinique GS-US-216-0128 (pré-traités, virologiquement contrôlés, N=7). Les analyses de sécurité chez les adolescents n'ont pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité par rapport au profil de sécurité connu du darunavir et du cobicistat chez les adultes Autres populations particulières Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou
celui de l'hépatite C Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V. |
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L'expérience de surdosage aigu chez l'homme avec du darunavir co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu'à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère. Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de darunavir. Le traitement du surdosage par darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.
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Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC : J05AE10. Mécanisme d'action Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses. Activité
antivirale in vitro Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87 µM à > 100 µM. Résistance La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de la protéase. Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavirco-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement. Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l'inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques). Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas. Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d'autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.
b listes IAS-USA De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d'autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutations associées à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d'autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique au cours de l'essai GS-US-216-130.
a les patients en échec virologique étaient définis comme :
jamais contrôlés : confirmation que l'ARN VIH-1 diminue de < 1 log10
par rapport à l'inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8 ; rebond : ARN
VIH-1 < 50 copies/ml suivi par la confirmation de l'ARN VIH-1 ≥ 400
copies/ml ou la confirmation que l'ARN VIH-1 augmente de > 1 log10
par rapport au nadir ; arrêt lorsque l'ARN VIH-1 ≥ 400 copies/ml à la
dernière consultation
b listes IAS-USA c le phénotype à l'inclusion n'était pas disponible au cours de l'essai GS-US-216-130 Résistance croisée Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir. Chez
les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune
résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée. Données cliniques L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d'une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre étaient comparables lorsqu'il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Patients adultes Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d'ARV et des patients pré-traités par les ARV GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l'investigateur, comportant 2 INTI actifs. Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l'inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai GS-US-216-130 :
a Imputations selon l'algorithme TLOVR
b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation) Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d'ARV La démonstration de l'efficacité du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l'essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d'une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovirdisoproxil une fois par jour et de 200 mg d'emtricitabine une fois par jour. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l'essai ARTEMIS :
a Données basées sur les analyses à la semaine 48
b Données basées sur les analyses à la semaine 96 c Imputations selon l'algorithme TLOVR d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse e Les patients qui ont quitté l'essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0 La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l'analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l'essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu'à 192 semaines de traitement dans l'essai ARTEMIS. Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L'analyse d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.
a Imputations selon l'algorithme TLOVR
b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX d Différence entre les moyennes e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation) A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé au darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées. Population pédiatrique Population pédiatrique naïve d'ARV âgée de 12 ans à < 18
ans et pesant au moins 40 kg
a Imputations selon l'algorithme TLOVR
Au cours de l'essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l'efficacité, la
sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg
et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de
comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7
adolescents infectés par le VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les
patients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3
mois), composé de darunavir administré avec du ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg
une fois par jour et ont poursuivi le darunavir (N=7)
et 2 INTI.
b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0
Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit des comprimés de darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg. Grossesse et période post-partum
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Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de protéase Darunavir |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AE - Inhibiteurs de protéase J05AE10 - Darunavir |
Les
propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat
ou le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des
adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir. Pour plus d'informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat. Absorption Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures. La biodisponibilité absolue par voie orale d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d'environ 37% et elle a augmenté jusqu'à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L'effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Lorsqu'il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d'une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de darunavir doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en présence de nourriture. L'exposition au darunavir n'est pas influencée par le type d'aliments. Distribution Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l'α1-glycoprotéine acide. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour. Biotransformation Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l'iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l'homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage. Élimination Après
une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir
administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Le
darunavir inchangé n'a été retrouvé qu'à environ
41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans
l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du darunavir
a été d'environ 15 heures lorsqu'il était associé au ritonavir. Populations particulières Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d'expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d'identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d'ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à 18 ans, pesant au moins 40 kg dans le cadre de l'étude GS-US-216-0128. L'exposition moyenne géométrique (ASCtau) chez les adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans le cadre de l'étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente.
a
Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI
150 mg.
b Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 pour ASCtau and Ctau. d La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but d'estimer l'ASCtau et Ctau dans le cadre de l'étude GS-US-216-0128. e N=57 et N=5 pour le GLSM de Ctau dans le cadre de l'étude GS-US-216-0130 et de l'étude GS-US-216-0128, respectivement.
Personnes âgées Sexe Insuffisance rénale Bien que le darunavir n'ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n'était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Grossesse et période post-partum
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum. Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période post-partum. Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post- partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post- partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions d'environ 90% de la Cmin. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante de l'exposition au cobicistat résultant de l'induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci- dessous).
L'exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport à la période post-partum. |
Des études de toxicologie chez l'animal ont été menées à des expositions allant jusqu'aux niveaux d'exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien. Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu'une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée. Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l'association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l'effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l'incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n'ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu'aux niveaux d'exposition clinique à la dose recommandée. Dans
une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et
d'implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de
ces effets, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été
observé avec des doses de darunavir allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour et
des niveaux d'exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux
observés à la dose recommandée chez l'homme. Jusqu'à des doses
similaires, il n'a pas été observé d'effet tératogène avec le darunavir
administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en
association avec le ritonavir. Les niveaux d'exposition étaient plus
bas que ceux observés à la dose recommandée chez l'homme. Dans une
étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir
administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire
de la prise de poids de la progéniture pendant la période de
pré-sevrage et un faible retard dans l'ouverture des yeux et des
oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution
du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d'alarme au
15ème jour de l'allaitement et a entraîné une diminution de la survie
des nouveau-nés pendant l'allaitement. Ces effets peuvent être
secondaires à l'exposition des petits à la susbstance active via le
lait et/ou une toxicité maternelle. Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato-encéphalique et des enzymes hépatiques chez l'Homme, le darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L'administration de darunavir n'a pas entrainé d'augmentation statistiquement significative de l'incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d'une pertinence limitée pour l'homme. L'administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l'élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l'Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l'Homme aux doses thérapeutiques recommandées. Après 2 ans d'administration de darunavir à des niveaux d'exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l'homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive). Le darunavir ne s'est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d'une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris. |
Sans objet |
Durée de conservation : 3 ans Précautions particulières de conservation : Pas de précautions particulières de conservation.
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Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al contenant 60 x 1 comprimés.
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Pas d'exigences particulières. |
Liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. Remboursement
en fonction de l'indication (JO
du 30/10/2018) :
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont : - Le darunavir, co-administré avec une faible dose de ritonavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). - Le darunavir 400 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg : . naïfs de traitement antirétroviral (ARV) ; . prétraités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ =100x106 cellules/L. Lors de l'instauration d'un traitement par darunavir chez des patients prétraités par des ARV, l'utilisation de darunavir doit être guidée par un test de résistance génotypique. |
SURVEILLANCE du traitement : - Apparition d'infections opportunistes. |
Ce
médicament ne guérit pas l'infection par le VIH. Ce médicament ne
réduit pas le risque de transmission sexuelle ou sanguine du VIH. En
conséquence, continuer à prendre des précautions adaptées. INFORMER LE MEDECIN en cas de : - Eruption cutanée, démangeaisons. - Raideur des articulations, gênes et douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés à se mouvoir. - Changement au niveau de la masse grasse. - Symptômes d'infection (ex. ganglions lymphatiques gonflés et fièvre, faiblesse musculaire, faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité). - Signes et des symptômes des troubles hépatiques : jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, d'urines foncées (de la couleur du thé), de selles peu colorées (défécations), de nausées, de vomissements, de perte d'appétit ou de douleur, de courbature, ou de douleur ou gêne du côté droit sous les côtes. NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges). |
Code CIP13 | 3400930084939 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9441645 |
Code UCD13 | 3400894416456 |
Code CIS | 69977258 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | MYLAN IRELAND LIMITED |
Laboratoire exploitant | VIATRIS SANTE |
Prix de vente TTC | 160.24 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
Base de remboursement SS | 160.24 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 100 % |
Code Acte pharmacie | PH1 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM Européenne |
Date AMM | 04/01/2017 |
Rectificatif d'AMM | 12/05/2023 |
Numéro AMM | DARUNAVIR MYLAN 400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60 plaquettes thermoformées de 1 : EU/1/16/1140/024 |
Marque | Darunavir |
Gamme | Sans gamme |