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DARUNAVIR MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60 plaquettes thermoformées de 1
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Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés biconvexes, de forme ovale, blancs à blanc cassé, d'environ 21,2 mm sur 10,6 mm, portant les inscriptions « M » sur une face et « DV5 » sur l'autre face.
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Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir.
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Noyau du comprimé Silice anhydre colloïdale Enrobage du comprimé Alcool polyvinylique - partiellement hydrolyséDioxyde de titane (E171) Macrogol Talc
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Le darunavir, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Darunavir
Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés peuvent être utilisés pour
obtenir les posologies adaptées (voir rubrique Posologie et mode
d'administration) :
Lors de l'instauration du traitement par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de resistance associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation du darunavir (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). |
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Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu'après initiation du traitement par darunavir, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l'avis de leur médecin. Posologie Darunavir Mylan doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par darunavir. Patients adultes pré-traités par des ARV L'utilisation des comprimés 75 mg et 150 mg pour obtenir la dose recommandée est adaptée en cas de difficulté à avaler les comprimés 300 mg ou 600 mg. Avant de prescrire des comprimés de darunavir à des jeunes enfants, il faut s'assurer de leur capacité à avaler des comprimés intacts. Il convient de vérifier la disponibilité de formulations contenant du darunavir plus adaptées aux jeunes enfants qui ne sont pas capables d'avaler des comprimés. Patients adultes naïfs d'ARV Population pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg). Une posologie en une prise par jour de darunavir, administré avec du ritonavir au cours d'un repas, peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L. Le tableau ci-dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir à utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids. La dose recommandée de darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l'adulte (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour).
Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n'est pas réalisable, il est recommandé d'utiliser une posologie de darunavir/ritonavir en une prise par jour chez les enfants et adolescents naïfs d'inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises par jour chez les patients pré- traités par des inhibiteurs de la protéase du VIH. Conseils en cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et l'intervalle de dose recommandé d'environ 12 heures. Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de Darunavir Mylan associé à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose de Darunavir Mylan associé à du ritonavir jusqu'à la prochaine prise prévue. Populations particulières Personnes âgées Insuffisance hépatique Pugh classe B), cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi le darunavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance rénale Population pédiatrique Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie du darunavir et du ritonavir en fonction du poids. Grossesse et période post-partum Mode d'administration Il est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre Darunavir Mylan avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au darunavir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).
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Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C). Co-administration de rifampicine et de darunavir associé au ritonavir à faible dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Co-administration avec l'association lopinavir/ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Co-administration
de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives
dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une
augmentation des concentrations plasmatiques peut entraîner des effets
indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces
substances actives incluent, par exemple :
- alfuzosine - amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine - astémizole, terfénadine - colchicine lorsqu'elle est utilisée chez des patients atteints d'insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) - les dérivés de l'ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine) - elbasvir/grazoprévir - cisapride - dapoxétine - dompéridone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) - triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) - sildénafil - lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, avanafil - simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) - ticagrelor (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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Il est conseillé d'évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d'absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé. Le darunavir doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique, et en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'instauration du traitement par darunavir. L'augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique Posologie et mode d'administration n'a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n'est pas recommandé de modifier la dose de ritonavir. Le darunavir se lie de façon prédominante à l'α1-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l'α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Patients pré-traités par des ARV - posologie en une fois par jour Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir une fois par jour ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 106 cellules/L (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n'ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Population pédiatrique L'utilisation de darunavir n'est pas recommandée chez la population pédiatrique d'âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité précliniques). Grossesse Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l'exposition au darunavir (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). Personnes âgées L'information disponible sur l'utilisation de darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Réactions cutanées sévères Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d'élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d'un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d'un syndrome de Stevens-Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par darunavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie. Chez les patients prétraités recevant une association comportant du darunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant le darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique Effets indésirables). Le darunavir possède un radical sulfonamide. Darunavir Mylan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides. Hépatotoxicité La survenue d'une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une association d'antirétroviraux incluant du darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré- existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par darunavir/ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d'ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par darunavir/ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement. En cas d'apparition ou d'aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant du darunavir/ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés. Patients présentant des pathologies associées Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Patients hémophiles Poids corporel et paramètres métaboliques Ostéonécrose Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et/ou après un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir. Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Interactions avec d'autres médicaments Parmi les études d'interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. L'association d'éfavirenz avec du darunavir boosté une fois par jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l'éfavirenz est utilisé en association avec du darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Darunavir Mylan contient du sodium. Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg comprimés pelliculés contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'ils sont essentiellement « sans sodium ».
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Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté
par le ritonavir Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co- administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d'interactions ci- dessous). Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l'exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique Contre-indications). L'effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu'en association avec une faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l'activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l'activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. Le ritonavir inhibe les transporteurs de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. La co- administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d'interactions ci-après). Médicaments qui modifient l'exposition du
darunavir/ritonavir Tableau d'interactions Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l'intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125 % ("ND" pour non déterminé). Certaines des études d'interactions (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique Posologie et mode d'administration Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l'information produit de chaque médicament co-administré avec darunavir pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.
# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux
doses de darunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents
(voir rubrique Posologie et mode d'administration Posologie).
†L'efficacité et la sécurité d'emploi du darunavir associé à 100 mg de ritonavir et à d'autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénavir et tipranavir) n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée. ‡ L'étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Grossesse En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte. Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur lagestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Allaitement Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant du darunavir doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter. Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter. Fertilité Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique Données de sécurité préclinique). |
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Le darunavir co-administré avec le ritonavir n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certains patients recevant un traitement par darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).
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Résumé du profil de sécurité d'emploi Au cours du programme de développement clinique (N = 2 613 patients pré-traités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d'exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre. L'analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d'emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l'exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s'agissait de nausées d'intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée lors de l'analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines. Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.
§ effet indésirable identifié après commercialisation.
Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques du produit
(Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet indésirable identifié
après commercialisation a été déterminée par la « règle de 3 ».
Description des effets indésirables particuliers Eruptions cutanées Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant du darunavir/ritonavir + raltégravir qu'avec les associations contenant du darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir/ritonavir, quelque soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d'exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quelque soit le lien de causalité établi; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entrainé d'arrêt de traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Paramètres métaboliques Troubles musculo-squelettiques Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire Saignement chez les patients hémophiles Population pédiatrique L'évaluation
de la sécurité d'emploi dans la population pédiatrique est basée sur l'analyse
à 48 semaines des données de sécurité d'emploi issues de trois essais de phase
II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques) :
· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. · 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de 15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. · 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d'ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans l'ensemble, le profil de sécurité d'emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte. Autres populations particulières Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou
celui de l'hépatite C Déclaration des effets indésirables suspectés |
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L'expérience de surdosage aigu chez l'homme avec du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu'à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère. Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de darunavir. Le traitement du surdosage par darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.
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Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10. Mécanisme d'action Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses. Activité antivirale in vitro Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre < 0,1 et 4,3 nM. Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87 µM à > 100 µM. Résistance La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 5 fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de la protéase. Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavirco-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement. Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l'inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques). Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas. Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d'autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.
a algorithme TLOVR
excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml,
excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)
Résistance croisée Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir. Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée. Données cliniques Patients
adultes Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV La démonstration de l'efficacité du darunavirco-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l'analyse à 48 semaines de l'essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir et sur l'analyse des données à 96 semaines des essais de phase IIbPOWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP. TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant le darunavirco-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un Traitement de fond Optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI). Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN.
A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4 % des patients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2 % dans le bras lopinavir/ritonavir [difference: 5,2 %, 95 % IC (-2,8 ; 13,1)]. ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1 > 1 000 copies/ml. L'analyse d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.
a Imputations selon
l'algorithme TLOVR
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées. POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant le darunavirco-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l'investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais. Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96ème semaine des données d'efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.
a Imputations selon
l'algorithme TLOVR
L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique. Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale < 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80 % des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96. Génotype ou
phénotype à l'inclusion et réponse virologique Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) au darunavirco-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusiona, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET.
a Nombre de mutations
parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à darunavir/ritonavir (V11I, V32I,
L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
Population pédiatrique Pour les résultats d'essai clinique chez les adolescents naïfs d'ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des comprimés de Darunavir Mylan 400 mg et 800 mg. Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion. Dans l'étude, les patients qui présentaient un risque d'arrêt du traitement en raison d'une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.
a Imputations selon
l'algorithme TLOVR.
Selon l'algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs. Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du darunavir/ritonavir deux fois par jour associé à d'autres médicaments antiretroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l'essai de phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. A la 48è semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d'ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à < 20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à < 15 kg recevant du darunavir/ritonavir en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).
Les données d'efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Grossesse et période post-partum Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l'enfant n'est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de protéase Darunavir |
| J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AE - Inhibiteurs de protéase J05AE10 - Darunavir |
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Les
propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le ritonavir,
ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des
patients infectés par le VIH-1. L'exposition au darunavir
a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets
sains. Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir. Absorption Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures. La biodisponibilité absolue par voie orale d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d'environ 37 % et elle a augmenté jusqu'à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L'effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Lorsqu'il
est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir
est 30 % inférieure à celle d'une administration avec de la nourriture. Par
conséquent, les comprimés de darunavir doivent être
pris avec du ritonavir et en présence de nourriture. Distribution Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l'α1-glycoprotéine acide. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour. Biotransformation Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l'iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l'homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage. Élimination Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5 % et 13,9 % de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Le darunavir inchangé n'a été retrouvé qu'à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du darunavir a été d'environ 15 heures lorsqu'il était associé au ritonavir. La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h. Populations particulières Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration). De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d'expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d'identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d'ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Personnes âgées Sexe Insuffisance rénale Bien que le darunavir n'ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n'était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n = 20) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Grossesse et période post-partum
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28 %, 26 % et 2 6 % plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18 %, 16 % plus basses et 2 % plus élevées par rapport à la période post-partum. Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à la période post-partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29 %, 32 % et 50 % plus basses par rapport à la période post-partum. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Des
études de toxicologie chez l'animal ont été menées à des expositions
allant jusqu'aux niveaux d'exposition cliniques avec le darunavir seul
chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir
chez le rat et le chien.
Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu'une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée. Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l'association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l'effet sur les paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l'incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n'ont été identifiés à des doses correspondant à des expositions allant jusqu'aux niveaux d'exposition clinique à la dose recommandée. Dans
une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et
d'implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de
ces effets, aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été
observé avec des doses de darunavir allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour et
des niveaux d'exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux
observés à la dose recommandée chez l'homme. Jusqu'à des doses
similaires, il n'a pas été observé d'effet tératogène avec le darunavir
administré seul chez le rat et le lapin ni chez la souris traitée en
association avec le ritonavir. Les niveaux d'exposition étaient plus
bas que ceux observés à la dose recommandée chez l'homme. Dans une
étude de développement pré et postnatal chez le rat, le darunavir
administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution transitoire
de la prise de poids de la progéniture pendant la période de
pré-sevrage et un faible retard dans l'ouverture des yeux et des
oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution
du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d'alarme au
15ème jour de l'allaitement et a entraîné une diminution de la survie
des nouveau-nés pendant l'allaitement. Ces effets peuvent être
secondaires à l'exposition des petits à la susbstance active via le
lait et/ou une toxicité maternelle. Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato- encéphalique et des enzymes hépatiques chez l'Homme, le darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations dose-dépendantes de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez le rat mâle. L'administration de darunavir n'a pas entrainé d'augmentation statistiquement significative de l'incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant d'une pertinence limitée pour l'homme. L'administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l'élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l'Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l'Homme aux doses thérapeutiques recommandées. Après 2 ans d'administration de darunavir à des niveaux d'exposition inférieurs ou égaux à ceux observés chez l'homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat (néphropathie chronique progressive). Le darunavir ne s'est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d'une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris. |
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Sans objet |
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Durée de conservation : 3 ans Précautions particulières de conservation : Pas de précautions particulières de conservation.
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Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC-Al contenant 60 x 1 comprimés.
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Pas d'exigences particulières.
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Liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 30/10/2018) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont :
- Le Darunavir, co-administré avec une faible dose de ritonavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). - Le Darunavir 600mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées : . au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes prétraités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdement prétraités ; . au traitement de l'infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg. Lors de l'instauration du traitement par Darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation de Darunavir. |
SURVEILLANCE du traitement : - Apparition d'infections opportunistes. L'utilisation des comprimés 75 mg et 150 mg pour obtenir la dose recommandée est adaptée en cas de difficulté à avaler les comprimés 300 mg ou 600 mg. Avant de prescrire des comprimés de darunavir à des jeunes enfants, il faut s'assurer de leur capacité à avaler des comprimés intacts. Il convient de vérifier la disponibilité de formulations contenant du darunavir plus adaptées aux jeunes enfants qui ne sont pas capables d'avaler des comprimés |
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Ce médicament ne guérit pas l'infection par le VIH. Ce médicament ne réduit pas le risque de transmission sexuelle ou sanguine du VIH. En conséquence, continuer à prendre des précautions adaptées. INFORMER LE MEDECIN en cas de : -
Jaunissement de la peau ou du blanc de vos yeux, d'urines foncées (de
la couleur du thé), de selles peu colorées (défécations), de nausées,
de vomissements, de perte d'appétit ou de douleur, de courbature, ou de
douleur ou gêne du côté droit sous les côtes. - Eruption cutanée, démangeaisons. |
| Code CIP13 | 3400930084953 (Code 13 référent) |
| Code UCD7 | 9441651 |
| Code UCD13 | 3400894416517 |
| Code CIS | 63124787 |
| Médicament T2A | Non |
| Laboratoire titulaire AMM | MYLAN IRELAND LIMITED |
| Laboratoire exploitant | VIATRIS SANTE |
| Prix de vente TTC | 256.03 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
| Taux de TVA | 2.1 % |
| Base de remboursement SS | 256.03 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
| Taux SS | 100 % |
| Code Acte pharmacie | PH1 |
| Médicament d'exception | Non |
| Agrément collectivités | Oui |
| Liste | Liste I |
| Statut | Médicament - AMM Européenne |
| Date AMM | 04/01/2017 |
| Rectificatif d'AMM | 12/05/2023 |
| Numéro AMM | DARUNAVIR MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé, boîte de 60 plaquettes thermoformées de 1 : EU/1/16/1140/032 |
| Marque | Darunavir |
| Gamme | Sans gamme |