Gélules. Atazanavir Mylan 300 mg gélules sont des gélules dures à enveloppe gélatineuse rouge et bleu-vert opaque, remplies de poudre blanche à jaune pâle d'environ 23,5 mm de longueur. La gélule comporte la mention « MYLAN » au-dessus de « AR300 » imprimée axialement à l'encre noire sur la tête et le corps.
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Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate). Excipient(s) à effet notoire Chaque gélule contient 168 mg de lactose monohydraté Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Contenu de la gélule Lactose monohydraté Crospovidone Stéarate de magnésium Tête de la gélule Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Dioxyde de titane (E171) Gélatine Corps de la gélule Oxyde de fer rouge (E172) Dioxyde de titane (E171) Bleu patenté V (E131) Gélatine Encre d'impression Gomme laque Propylène glycol Solution concentrée d'ammoniaque Oxyde de fer noir (E172) Hydroxyde de potassium
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Atazanavir Mylan, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de 6 ans ou plus (Voir rubrique Posologie et mode d'administration). Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (≥ 4 mutations). Le choix d'un traitement par Atazanavir Mylan chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). |
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Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Posologie Adultes La dose recommandée d'Atazanavir Mylan est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Voir aussi la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes. Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg) La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l'adulte. Atazanavir Mylan gélules doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
a Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable. Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) : d'autres formulations de ce médicament sont disponibles pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des formes alternatives). Le passage de des autres formulations aux gélules est à privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules. En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire. Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant). Populations particulières Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Atazanavir Mylan associé au ritonavir n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique L'atazanavir associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, Atazanavir Mylan associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Atazanavir Mylan associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant de l'atazanavir boosté par le ritonavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), l'atazanavir non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mg administrée une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'atazanavir non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Grossesse et période du post-partum Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse L'atazanavir à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate. Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire l'exposition à l'atazanavir (par exemple : ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H2). Si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère nécessaire, une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques Grossesse et allaitement et Propriétés pharmacocinétiques). Il n'est pas recommandé d'utiliser l'atazanavir associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2. (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes). Pendant la période du post-partum Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l'accouchement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, les patientes en post-partum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables. pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois) Atazanavir Mylan ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du risque potentiel d'ictère nucléaire. Mode d'administration Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. |
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Atazanavir Mylan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Atazanavir Mylan associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Association avec la rifampicine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En ce qui concerne la co-administration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex., quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi relatives à l'administration du midazolam par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), lomitapide et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Co-administration avec une dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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Bien qu'il ait
été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral
réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un
risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises
conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute
transmission. La
co-administration d'Atazanavir Mylan avec du ritonavir à des doses supérieures
à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de
doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil de tolérance
d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est
pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par
jour pourrait être envisagée uniquement en cas de co-administration de
l'atazanavir et du ritonavir avec l'éfavirenz. Dans ce cas,
une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.). Patients
avec pathologies coexistantes Insuffisance
hépatique L'atazanavir
est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques
élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance
hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).
La tolérance et l'efficacité de l'atazanavir n'ont pas été établies chez les
patients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant
d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal
d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral
concomitant anti-hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des
Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (voir rubrique Effets
indésirables). Les patients
ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite
chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la
fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et
doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a des signes
d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une
interruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé. Insuffisance
rénale Aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints
d'insuffisance rénale. Cependant, Atazanavir Mylan n'est pas recommandé chez
les patients hémodialysés (voir rubriques Posologie et mode d'administration
et Propriétés pharmacocinétiques). Allongement
de l'intervalle QT Des
allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés
chez des patients recevant de l'atazanavir au cours d'études cliniques. Les
médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être
utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles
de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du
troisième degré ou bloc de branche complet), Atazanavir Mylan doit être utilisé
avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Atazanavir Mylan doit être
utilisé avec précaution en cas d'association à des médicaments pouvant
potentiellement allonger l'intervalle QT et/ou chez les patients ayant des
facteurs de risque pré-existants (bradycardie, syndrome du QT long congénital,
désordres électrolytiques (voir rubriques Effets indésirables et Données
de sécurité précliniques)). Patients
hémophiles Des cas
d'augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et
des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B
traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de
facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des
cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les
inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu.
Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait
pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés
de la possibilité d'augmentation des saignements. Poids
corporel et paramètres métaboliques Une
augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose
sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles
modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode
de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans
certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement
établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le
contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des
recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les
troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau
clinique. Dans les
études cliniques, il a été démontré que l'atazanavir (avec ou sans ritonavir)
induisait moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs. Hyperbilirubinémie Des élévations
réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de
l'UDP- glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients
recevant de l'atazanavir (voir rubrique Effets indésirables). Des
élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la
bilirubine, chez les patients recevant Atazanavir Mylan, doivent faire l'objet
d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement
antirétroviral alternatif à Atazanavir Mylan peut être envisagé si la jaunisse
ou l'ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction
de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet, n'est pas recommandée dans la
mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et
l'apparition de résistance. L'indinavir
est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à
l'inhibition de l'UGT. Les associations d'atazanavir et d'indinavir n'ont pas
été étudiées et la co-administration de ces deux médicaments n'est pas
recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres
formes d'interactions). Retrait du
ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes L'atazanavir
boosté par le ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin
d'assurer l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et de taux de suppression
virologique optimaux. Le retrait du
ritonavir d'un traitement par atazanavir boosté n'est pas recommandé, mais il
peut être envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg administré une
fois par jour avec de la nourriture uniquement selon les conditions restreintes
suivantes : ·
absence
d'échec virologique antérieur ·
charge
virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours ·
souches
virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours. L'atazanavir
administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients
traités par du ténofovir disoproxil ainsi que d'autres médicaments concomitants
qui réduisent la biodisponibilité de l'atazanavir (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions En cas de retrait
du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté), ou en cas
d'observance incertaine. L'atazanavir
administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes
enceintes car cela peut entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait
préoccupant pour l'infection maternelle et le risque de transmission verticale. Cholélithiase Des
cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l'atazanavir
(voir rubrique Effets indésirables). Des patients ont dû être
hospitalisés, et certains d'entre eux ont présenté des complications. En cas de
signes ou de symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt
du traitement peut être envisagé. Maladie
rénale chronique Des
insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation
chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans
ritonavir. Une large étude observationnelle prospective a montré une
association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales
chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de
l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe
initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de
l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement
(voir rubrique Effets indésirables). Néphrolithiase Des
néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l'atazanavir
(voir rubrique Effets indésirables). Des patients ont dû être
hospitalisés, et certains d'entre eux ont présenté des complications. Dans
certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe
ou à une insuffisance rénale. En cas de signes ou de symptômes de
néphrolithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être
envisagé. Syndrome de
Restauration Immunitaire Chez les
patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au
moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une
réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou
une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du
traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou
localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme
inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire. Des maladies
autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont
également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ;
cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements
peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement. Ostéonécrose L'étiologie
est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes,
la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en
particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou
ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des
douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se
mouvoir. Eruptions
cutanées et syndromes associés Les éruptions
cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par
atazanavir. Des cas de
syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée
toxique et de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés
chez des patients recevant de l'atazanavir. Les patients doivent être informés
des signes et des symptômes et doivent être étroitement suivis en cas
d'apparition de réactions cutanées. L'atazanavir doit être arrêté en cas de
survenue d'une éruption cutanée sévère. La prise en
charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de
l'arrêt immédiat des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) ou un syndrome DRESS associé à l'utilisation
d'atazanavir, le patient ne doit pas reprendre de l'atazanavir. Interactions
avec d'autres médicaments L'association
d'Atazanavir Mylan avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La
co-administration d'Atazanavir Mylan avec la névirapine ou l'éfavirenz n'est
pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et
autres formes d'interactions). Si la
co-administration d'Atazanavir Mylan et d'un INNTI est nécessaire, une
augmentation de la dose d'Atazanavir Mylan et de ritonavir respectivement à 400
mg et 200 mg, en association avec l'éfavirenz pourrait être envisagée avec une
surveillance médicale étroite. L'atazanavir
est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration d'Atazanavir
Mylan avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir
rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres
médicaments et autres formes d'interactions). Inhibiteurs de
la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des
précautions particulières doivent être prises lors de la prescription des
inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) dans le traitement
du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant Atazanavir Mylan. La
co-administration d'Atazanavir Mylan avec ces spécialités pharmaceutiques peut
entraîner une forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des
effets indésirables associés auxinhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension,
des anomalies visuelles et un priapisme (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La
co-administration du voriconazole et d'Atazanavir Mylan associé au ritonavir
n'est pas recommandée, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque ne
justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubrique Interactions avec
d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez
une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole
et à l'atazanavir est attendue. Une augmentation significative de l'exposition
au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients sans allèle
fonctionnel CYP2C19 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et
autres formes d'interactions). L'utilisation
concomitante d'Atazanavir Mylan/ritonavir et de fluticasone ou d'autres
glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que
le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques
de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la
fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments
et autres formes d'interactions). L'utilisation
concomitante du salmétérol et d'Atazanavir Mylan peut entraîner une
augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol.
La co-administration du salmétérol et d'Atazanavir Mylan n'est pas recommandée
(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions). L'absorption
d'atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est
augmenté quelle qu'en soit la cause. La
co-administration d'Atazanavir Mylan avec les inhibiteurs de la pompe à protons
n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments
et autres formes d'interactions). Si l'association d'Atazanavir Mylan avec
un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance
clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la posologie
d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des posologies des inhibiteurs
de la pompe à protons comparables à l'oméprazole 20 mg ne doivent pas être
dépassées. La
co-administration d'atazanavir et d'autres contraceptifs hormonaux ou des
contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou
noréthindrone n'a pas été étudiée et par conséquent doit être évitée (voir
rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions). Population
pédiatrique Sécurité
d'emploi Des
allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les
patients pédiatriques que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire
asymptomatique de premier et de deuxième degré ont été rapportés chez les
patients pédiatriques (voir rubrique Effets indésirables). Des
précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des
allongements de l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmes
préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou
atrioventriculaire plus élevé ou complexe), Atazanavir Mylan doit être utilisé
avec précaution et seulement si les bénéfices l'emportent sur le risque. Une
surveillance cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques
disponibles (par exemple, bradycardie). Efficacité L'atazanavir/ritonavir
n'est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de
résistance multiples. Excipients Lactose Les patients
atteints de troubles héréditaires rares comme une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose
ne doivent pas prendre ce médicament. |
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Lorsque
l'atazanavir et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction
métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur
du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du
Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à
base d'Atazanavir Mylan et de ritonavir. L'atazanavir
est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par
conséquent, Atazanavir Mylan est contre-indiqué avec les médicaments qui sont
des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quétiapine,
lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide,
quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide
et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine
(voir rubrique Contre-indications). L'administration
concomitante d'atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris
l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir, est contre-indiquée en raison
de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir
et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des
concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique Contre-indications). La
co-administration de atazanavir avec la combinaison de dose fixe de
glécaprévir/pibrentasvir est contre-indiquée en raison de l'augmentation
potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une augmentation
significative des concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir
(voir rubrique Contre-indications) Autres
interactions Les
interactions entre l'atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le
tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par ?↑?, une diminution
par ?↓?, une absence de changement par ?↔?). Quand ils sont
disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre
parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2
ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de
nombreuses études ont été conduites avec de l'atazanavir non boosté, qui n'est
pas le schéma recommandé pour l'atazanavir (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi). Si le retrait
du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation
restreintes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),
une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir
qui peuvent être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations
après le tableau 2 ci-dessous). Tableau 2 :
Interactions entre l'atazanavir et les autres médicaments
· chez
les patients avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19, une surveillance
clinique étroite est recommandée pour déceler une perte de l'efficacité à la
fois du voriconazole (signes cliniques) et de l'atazanavir (réponse
virologique). · chez
les patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une surveillance clinique et
biologique étroite des effets indésirables associés au voriconazole est
recommandée.
En cas de
retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) Les mêmes
recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient
s'appliquer à l'exception : · de
la co-administration avec le ténofovir, la carbamazépine, la phénytoïne, le
phénobarbital, les inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui
n'est pas recommandée. · de
la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire,
l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise
de famotidine soit 12 heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit
dépasser 20 mg, et la dose totale journalière ne doit pas dépasser 40 mg. · des
recommandations suivantes : o la
co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de
l'atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de
dabigatran ou de rivaroxaban o la
co-administration de voriconazole et d'atazanavir sans ritonavir peut modifier
les concentrations d'atazanavir o la
co-administration de fluticasone et d'atazanavir sans ritonavir peut augmenter
les concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule, o si
une contraception orale est co-administrée avec de l'atazanavir sans ritonavir,
il est recommandé qu'elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol o aucun
ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire Population
pédiatrique Des études
d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes. |
Grossesse Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas misen évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'utilisation d'Atazanavir Mylan associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel. Dans l'essai clinique AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62%) recevant atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182. L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas l'atazanavir) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. . Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveaux nés. Pour les recommandations posologiques voir rubrique Posologie et mode d'administration et pour les données pharmacocinétiques voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Les conséquences de l'administration d'Atazanavir Mylan associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée. Allaitement L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. En règle générale, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH. Fertilité Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
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Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant de l'atazanavir (voir rubrique Effets indésirables). |
Résumé du profil de sécurité d'emploi La sécurité de l'atazanavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au cours d'essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152 semaines) ou de l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines) Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour et ceux recevant de l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant de l'atazanavir associé au ritonavir. Parmi les patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour ou de l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par atazanavir et un ou plusieurs INTI étaient : nausée (20%), diarrhée (10%), et ictère (13%). Chez les patients recevant de l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19%. Dans la plupart des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Tableau récapitulatif des effets indésirables L'évaluation des effets indésirables de l'atazanavir repose sur les données de tolérance issues des études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'atazanavir lors des essais cliniques randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321). b Voir description de certains effets indésirables pour plus de détails. Description de certains effets indésirables Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Eruptions cutanées et syndromes associés Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par atazanavir. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant l'atazanavir (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Anomalies biologiques L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement contenant de l'atazanavir et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des patients (6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par atazanavir 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par atazanavir 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96 semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par atazanavir et au moins un INTI incluaient : hyperamylasémie (12%), augmentation de la créatine kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation ASAT/SGOT (3%) et hyperlipasémie (3%). Deux pour cent des patients traités par atazanavir ont présenté des élévations concomitantes de Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale. Population pédiatrique Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans qui recevaient la forme orale en poudre ou en gélules ont été traités par atazanavir pendant une durée moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du premier degré (23%) et du deuxième degré (1%) ont tous les deux été rapportés chez les patients pédiatriques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques recevant de l'atazanavir était l'élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite supérieure de la normale, Grade 3-4) qui est survenue chez 45% des patients. Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec l'atazanavir poudre orale. Aucun décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies de laboratoire les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant l'atazanavir poudre orale étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3-4 ; 16%) et une augmentation de l'amylase (grade 3-4 ; 33%), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes. Autres populations particulières Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C 177 patients parmi les 1151 patients recevant l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre l'atazanavir et les traitements comparateurs (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
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L'expérience d'un surdosage aigu d'atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d'effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Le traitement d'un surdosage d'atazanavir est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non-absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par atazanavir. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité. |
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE08 Mécanisme d'action L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules. Activité antivirale in vitro L'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire. Résistance Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml). La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous atazanavir/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir. Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml) b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois). L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA). Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients prétraités. La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase. Résultats cliniques Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité d'atazanavir + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines tableau 5). L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5). Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138a
aLa valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml). b Atazanavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour). c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour). d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. e Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole. f Nombre de patients évaluables. Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)Etude 136 (INDUMA) Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base d'atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle de l'atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN- VIH < 50 copies/ml : 78% des sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs comparativement à 75% sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs. Onze sujets (13%) dans le bras atazanavir non boosté et 6 (7%) dans le bras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras atazanavir non boosté et 2 dans le bras atazanavir + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/ml durant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhibiteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras atazanavir + ritonavir. Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté comparé au bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets). Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparant atazanavir/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg - association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des 123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI. Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV - LPV/RTV) des variations des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6). Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045)
aLes valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml) b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour). c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour). d Intervalle de confiance e Nombre de patients évaluables. f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96. g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0. NA = non applicable. A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras atazanavir + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%). A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour atazanavir + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude. L'efficacité d'atazanavir + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir. Population pédiatrique L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de l'atazanavir est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu de l'atazanavir une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI. Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans. Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules d'atazanavir associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/ml). Pour les patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/ml). Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude AI424-020)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. b Nombre de patients évaluables. c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline. NA : non applicable.
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Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de protéase Atazanavir |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AE - Inhibiteurs de protéase J05AE08 - Atazanavir |
La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients infectés par le VIH ; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire. Absorption Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées d'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml. Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées d'atazanavir 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax d'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/ml et 14874 (91) ng•h/ml. Effet de l'alimentation La co-administration d'atazanavir et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La co-administration d'une dose unique de 300 mg d'atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33% de l'ASC et une augmentation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. La co- administration avec un repas riche en graisses n'a pas affecté l'ASC d'atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11% des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d'environ 33% en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration d'atazanavir associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l'atazanavir doit être administré avec de la nourriture. Distribution La liaison d'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86% pour une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1- glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme. Métabolisme Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro. Elimination Après une dose unique de 400 mg d'atazanavir marquée au 14C, 79% et 13% de la radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7% après 2 semaines d'administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose de l'atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger. Populations particulières Insuffisance rénale Chez les sujets sains, l'élimination rénale d'atazanavir non transformé représentait approximativement 7% de la dose administrée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques disponibles sur l'utilisation de l'atazanavir associé au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration d'atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l'absence d'étude des concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été diminués de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique L'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L'atazanavir (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC (0-8) était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains. Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg d'atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Âge/Sexe Une étude de la pharmacocinétique d'atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée. Race Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir. Grossesse Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant des gélules d'atazanavir avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8. Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun
Patients pédiatriques Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes géométriques d'exposition d'atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez les adultes.
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Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l'homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats maisne l'étaient pas chez les souris ou les chiens. Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15% avec une concentration d'atazanavir (30 µM) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des concentrations similaires d'atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir rubrique Surdosage). Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour. Le test de la mutation inverse d'Ames avec l'atazanavir s'est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d'une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogeniques in vitro. Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris ou les rats mâles. L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude in vitro d'irritation oculaire et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
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Sans objet. |
Durée de conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation : À conserver à une température inférieure à 25°C. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
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PVC/PVDC/Aluminium Plaquettes contenant 30 x 1 (délivrance à l'unité) gélules.
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Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. |
SURVEILLANCE pendant le traitement : poids corporel, cholestérolémie, triglycéridémie, glycémie, fonction rénale. Chez l'enfant : SURVEILLANCE cardiaque. |
Ce médicament ne guérit pas l'infection VIH. Il y a toujours un risque de transmission du VIH aux autres personnes par relation sexuelle ou contamination avec du sang en prenant ce traitement. Il faut continuer de prendre les précautions nécessaires afin d'éviter la transmission du virus aux autres personnes. INFORMER IMMEDIATEMENT le médecin en cas de : - éruption cutanée, démangeaisons : arrêter le traitement en cas d’éruption cutanée sévère accompagnée de symptômes pseudo-grippaux, cloques, fièvre, aphtes buccaux douleurs musculaires ou articulaires, gonflement du visage et de l’œil, douleur, chaleur, renflement rouge, - jaunissement de la peau ou de la partie blanche des yeux, nausée, vomissement, douleur au niveau de l’estomac, - changement des battements cardiaques, sensations vertigineuses, étourdissement, - douleur dans le bas du dos ou du bas-ventre, douleur en urinant, sang dans les urines, - raideur des articulations, douleurs articulaires, difficultés pour se mouvoir, - symptômes d'infection. NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges). |
Code CIP13 | 3400930161531 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9441622 |
Code UCD13 | 3400894416227 |
Code CIS | 66397937 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | MYLAN |
Laboratoire exploitant | MYLAN 117 allée des Parcs 69800 SAINT PRIEST Tel : 04 37 25 75 00 Fax : 04 37 25 75 01 Site Web : http://www.mylan.fr |
Prix de vente TTC | 160.22 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
Base de remboursement SS | 160.22 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 100 % |
Code Acte pharmacie | PH1 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM Européenne |
Date AMM | 22/08/2016 |
Rectificatif d'AMM | 16/07/2021 |
Numéro AMM | ATAZANAVIR MYLAN 300 mg, gélule, étui de 30 plaquettes de 1 : EU/1/16/1091/017 |
Marque | Atazanavir |
Gamme | Sans gamme |