Comprimé pelliculé. Comprimé jaune, de forme ovale (20,1 mm x 9,6 mm), bord biseauté, biconvexe, gravé d'un « L » sur un côté et « 11 » sur l'autre côté. |
Efavirenz............................................................................................................................ 600 mg Pour un comprimé pelliculé Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 152 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients. |
Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline (Grade - 101) Hyprolose faiblement substituée (LH-21) Lactose monohydraté Hyprolose (faible viscosité) Silice colloïdale anhydre Crospovidone (type - B) Laurylsulfate de sodium Cellulose microcristalline (Grade - 200) Crospovidone (type - A) Stéarate de magnésium Pelliculage du comprimé : Hypromellose 2910 Polyéthylène glycol 400 Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172). |
EFAVIRENZ ARROW est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5 kg. L'éfavirenz n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à base d'inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n'ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant l'éfavirenz. Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques. |
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Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Posologie L'éfavirenz doit être pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique Effets indésirables). Adultes et adolescents de plus de 40 kg La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg. L'éfavirenz est disponible pour ces patients sous forme de gélules. Ajustement posologique Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Populations particulières Insuffisance rénale La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d'éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose - dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d'éfavirenz observée suite à l'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). |
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution significative des concentrations plasmiques d'elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Préparations à base de plantes contenant du millepertuis(hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Patients avec : · des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc ; · des antécédents d'arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche ; · de fortes perturbations de l'équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie. Patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces médicaments comprennent : · des anti-arythmiques de classes IA et III ; · des neuroleptiques, des antidépresseurs ; · certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés ; · certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ; · le cisapride ; · la flécaïnide ; · certains antipaludéens ; · la méthadone. | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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L'éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La co-administration d'éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, n'est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine). La co-administration de l'association sofosbuvir/velpatasvir avec l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La co-administration de l'association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprevir avec l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La co-administration de l'association glecaprevir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glecaprevir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de l'effet thérapeutique. La co-administration de l'association glecaprevir/pibrentasvir avec l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba et l'association avec le praziquantel ne sont pas recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les Résumés des Caractéristiques des Produits concernés. Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d'être administré en raison d'une suspicion d'intolérance, il convient d'envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes d'intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection d'un virus résistant. Eruptions cutanées Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été signalées chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d'interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d'interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique Effets indésirables). L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique Effets indésirables). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI. Troubles psychiatriques Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru d'effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires, comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s'ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d'une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique Effets indésirables). Symptômes affectant le système nerveux Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s'améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares. Epilepsie Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étude d'interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie. Evènements hépatiques Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque. Allongement de l'intervalle QTc Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l'administration concomitante d'un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque plus élevé de torsade de pointes. Effet de la nourriture L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher. Syndrome de Restauration Immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement. Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique. Ostéonécrose L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Populations particulières Maladie hépatique L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d'une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données de tolérance et d'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d'un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments. Insuffisance rénale La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d'influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Comme il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement. Patients âgés Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. Population pédiatrique L'éfavirenz n'a fait l'objet d'aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne sont pas adaptés pour les enfants pesant moins de 40 kg. Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères chez six d'entre eux. Chez les enfants, il conviendra d'administrer un traitement prophylactique à base d'antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz. Excipients à effet notoire Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ». |
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L'éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique Contre-indications). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d'être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes, peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomitante de Millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Médicaments qui allongent l'intervalle QT Efavirenz est contre-indiqué en cas d'administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens (chloroquine) et la méthadone (voir rubrique Contre-indications). Population pédiatrique Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes. Usage concomitant contre-indiqué L'éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique Contre-indications). Elbasvir/grazoprévir L'administration concomitante d'éfavirenz avec l'association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique de l'association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'elbasvir et de grazoprévir causée par l'induction du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique Contre-indications). Millepertuis (Hypericum perforatum) La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d'éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique Contre-indications). Autres interactions Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “?”, une diminution par “?”, une absence de changement par “?”). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains. Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire. b Intervalles de confiance à 95 %. Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse. |
Femmes en âge de procréer Voir ci-dessous et la rubrique Données de sécurité préclinique. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz. Contraception des hommes et des femmes Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz. Grossesse Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement foetal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse. En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances. Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Allaitement L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par EFAVIRENZ ARROW. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH. Fertilité L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée. |
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d'éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent ces symptômes. |
Résumé du profil de sécurité d'emploi L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un
sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d'éfavirenz
par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d'études
cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés,
et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5 % des
patients : éruptions cutanées (11,6 %), sensations vertigineuses (8,5 %),
nausées (8,0 %), céphalées (5,7 %) et fatigue (5,5 %). Les effets indésirables
les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les
éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes
affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après
l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4
premières semaines. Des réactions cutanées sévères telles le syndrome de
Stevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables
psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement
similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains
patients traités par éfavirenz. L'administration de
l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter
l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une
augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Mises en
garde spéciales et précautions d'emploi). Le
profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé
(Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz
+ zidovudine + lamivudine (n = 412, durée médiane :
180 semaines), éfavirenz + indinavir
(n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir
+ zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane :
76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation
à long terme de l'éfavirenz n'a pas révélé de
nouveaux problèmes de tolérance. Tableau récapitulatif des effets indésirables Les
effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au
traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des
essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont
listés ci-dessous. Les
effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont
également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention
suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <
1/1 000) ; ou très rare (< 1/10 000).
*,
?, ? voir rubrique Description de certains effets
indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables Informations relatives à la surveillance après
commercialisation ? Ces effets indésirables ont été identifiés au cours
de la surveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, les
fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à partir
des données de 16 essais cliniques (n=3 969). ? Ces effets indésirables ont été identifiés au cours
de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais n'ont pas été
notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités par éfavirenz et inclus dans l'un des 16 essais cliniques. La
catégorie de fréquence "rare" a été définie selon les recommandations
européennes sur le Résumé des Caractéristiques du Produit « Guideline on Summary of Product Characteristics
(SmPC) (version 2, Sept 2009) » sur la base
d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %
pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans ces essais cliniques (n=3 969). Eruptions cutanées Au
cours des études cliniques, 26 % des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17 %
des patients des groupes témoins. Chez 18 % des patients traités par éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme
liées au traitement. Moins de 1 % des patients traités par éfavirenz
ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7 % des patients ont
interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes
multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Les
éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux
bénin à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement
par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces
éruptions disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer
l'éfavirenz après une interruption du traitement pour
cause d'éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser des
antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés. Le
nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après
avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTI est
limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives
extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée
récurrente suite à un changement de traitement de la nevirapine
par l'éfavirenz variaient de 13 % à 18 %, et sont
comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi). Troubles psychiatriques Des
effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des
patients traités par l'éfavirenz. Dans des études
contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont
détaillés ci-après :
Les
patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de
présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type
psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3 % pour les réactions
maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires.
Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché
du médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de
type psychotique et de catatonie. Symptômes affectant le système nerveux Dans
les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés
comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant le système
nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19 % (dont 2 %
sévères) des patients recevant de l'éfavirenz contre
9 % (dont 1 % sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours
des études cliniques, 2 % des patients traités par éfavirenz
ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes. Ces
derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement
et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des
sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue d'un symptôme
affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures.
Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture, du
fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être
recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients
continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique Posologie et mode
d'administration). Il n'a pas été démontré que la réduction ou le
fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque. L'analyse
des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les
incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les
patients traités par de l'éfavirenz étaient
généralement semblables à ceux du bras contrôle. Insuffisance hépatique Quelques-unes
des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le
marché du médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique
préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des
hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un
décès. Syndrome de Restauration Immunitaire Chez
les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au
moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux,
une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de
Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ;
cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements
peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Ostéonécrose Des
cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients
présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au
VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur
fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi). Anomalies dans les tests biologiques Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT
au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3 % des 1 008 patients traités par
600 mg d'éfavirenz (5 à 8 % après traitement à long
terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez
les patients dans le bras contrôle (5 % après traitement à long terme). Des
augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs
normales ont été observées chez 4 % de l'ensemble des
patients traités par 600 mg d'éfavirenz et chez 1,5 à
2 % des patients dans le bras contrôle (7 % des patients traités par éfavirenz et 3 % des patients traités dans le bras contrôle
après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une
induction enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1 % des
patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison
de troubles hépatiques ou biliaires. Amylase : lors d'études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008
patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique
supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont
été observées chez 10 % des patients traités par l'éfavirenz
et chez 6 % des patients du groupe témoin. La signification clinique des
augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue. Paramètres métaboliques Une
augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose
sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Population pédiatrique Chez
les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des
patients adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment
chez les enfants (59 des 182 (32 %) traités par de l'éfavirenz)
et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée
sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement
prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant
le début du traitement par éfavirenz. Autres populations particulières Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés
par l'hépatite B ou C D'après
les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant
de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68
semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines)
étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface
positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les
patients co-infectés dans l'étude 006, des
augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs
normales ont été observées chez 13 % des patients
traités par éfavirenz et chez 7 % des patients dans
le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20 % et 7
%. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux
traités par éfavirenz et 2 % de ceux du bras contrôle
ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Déclaration des effets indésirables suspectés La
déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament
est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport
bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet
indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale
de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres
Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/ |
|
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d'éfavirenz, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires. Le traitement d'un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d'assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d'éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang. |
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse - code ATC : J05AG03. Mécanisme d'action L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases a, ß, ? ou d cellulaires. Electrophysiologie cardiaque L'effet d'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patients dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du Cmax d'éfavirenz, après administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que chez les patients dont le géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et prolongement de l'intervalle QTc, la valeur moyenne de l'intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure de l'intervalle de confidence à 90 % étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était CYP2B6*6/*6 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Activité antivirale La concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95 % des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes. Résistance Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse. Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu'en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz. Résistance croisée Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz. Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s'étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine. La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d'action. Efficacité clinique L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais contrôlés. Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d'indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d'un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard. L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/mL. Les résultats d'efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completed = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d'une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d'ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/mL pour ce qui concerne les données manquantes. Tableau 2 : Résultats d'efficacité de l'étude 006
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b I.C., intervalle de confiance. c E.S.M., erreur standard de la médiane. d EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir. Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en termes de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/mL, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/mL et en termes d'augmentation moyenne par rapport au taux initial de CD4. Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés. Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV, nelfinavir. c I.C., Intervalle de Confiance. d E.S.M., Erreur standard de la médiane. ---, non effectué Population pédiatrique L'étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec l'éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %. L'étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec l'éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %. L'étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités avec l'éfavirenz. 87% des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 30 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (58/102) et de 43 % (44/102). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm3 et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 5 %. |
Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides Efavirenz |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AG - Inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosides J05AG03 - Efavirenz |
Absorption Cinq heures après l'ingestion d'une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d'éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu'à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n'est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre au bout de 6 à 7 jours. Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d'éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57 %). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 µM?h (40 %). Effet de la nourriture L'aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mg d'éfavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28 % (I.C. 90 % : 22 à 33 %) et 79 % (I.C. 90 % : 58 à 102 %) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Distribution L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75 % environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d'éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19 % (moyenne de 0,69 %) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz. Biotransformation Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH- 1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement. La concentration plasmatique d'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d'une telle association ne sont pas connues ; cependant, la probabilité d'une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue. Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu'il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42 % inférieure) et des demi-vies d'élimination plus courtes comparées à l'administration d'une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, table 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair. Elimination Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination relativement longue, d'au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d'élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d'une dose d'éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines. Insuffisance hépatique Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avait un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz. Sexe, population et âge Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir des taux d'éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n'ont pas fait l'objet d'études pharmacocinétiques. Population pédiatrique Les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées. Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d'éfavirenz à l'état d'équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH.
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L'éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité. Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions foetales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 foetus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un foetus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu'un troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n'a été observée chez les foetus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz. Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose d'éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d'aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d'aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène. |
Sans objet. |
Durée de conservation : 4 ans. Précautions particulières de conservation :Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. |
30 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PVdC-Aluminium). |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Liste I. Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. |
Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement. SURVEILLANCE du traitement : - Fonction hépatique, - Cholestérolémie, triglycéridémie, glycémie. |
ARRETER LE
TRAITEMENT ET CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de signes d'éruptions
cutanées sévères avec des vésicules, de la fièvre. |
Code CIP13 | 3400930144251 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9437980 |
Code UCD13 | 3400894379805 |
Code CIS | 65716353 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | ARROW GENERIQUES |
Laboratoire exploitant | ARROW GENERIQUES 26, Avenue Tony Garnier 69007 LYON Tel : 04 72 72 60 72 Fax : 04 72 72 60 70 Mail : arrow@arrow-generiques.com Site Web : http://www.arrow-generiques.com |
Prix de vente TTC | 113.60 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité) | 113.60 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 100 % |
Code Acte pharmacie | PH1 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM |
Date AMM | 30/04/2018 |
Rectificatif d'AMM | 25/09/2023 |
Marque | Efavirenz |
Gamme | Sans gamme |