Comprimé pelliculé

Comprimé ovale, blanc, de dimensions 19,00 mm × 9,50 mm, gravé avec le logo du laboratoire et 700 sur une face, et lisse sur l'autre face.

Pifeltro est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg infectés par le VIH-1 sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des INNTI (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

• Infection par le VIH-1

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

La co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 CYP3A est contre-indiquée car des diminutions significatives des concentrationsplasmatiques de doravirine sont attendues, qui peuvent diminuer l'efficacité de Pifeltro (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Ces médicaments incluent les suivants, mais la liste n'est pas exhaustive :

• carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne

• rifampicine, rifapentine

• millepertuis (Hypericum perforatum)

• mitotane

• enzalutamide

• lumacaftor

• Patient de moins de 6 ans

• Patient de 6 à 12 ans

• Patient de moins de 35 kg

• Intolérance au lactose

• Grossesse

• Allaitement

Substitutions des INNTI et utilisation de la doravirine

La doravirine n'a pas été évaluée chez les patients avec un antécédent d'échec virologique à tout autre traitement antirétroviral. La détection de mutations associées aux INNTI lors de l'inclusion faisait partie des critères d'exclusion dans les études de Phase IIb/III. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions des INNTI et associé à une réduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il n'y a pas de preuve clinique suffisante pour justifier l'utilisation de la doravirine chez les patients infectés par le VIH-1 avec résistance prouvée à la classe des INNTI.

Utilisation avec les inducteurs du CYP3A

Il convient d'être prudent lors de la prescription de doravirine avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Syndrome de restauration immunitaire

Un syndrome de restauration immunitaire a été rapporté chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Au cours de la phase initiale du traitement par association d'antirétroviraux, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (telles que : infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumopathie à Pneumocystis jirovecii (PCP) ou tuberculose), pouvant nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, hépatite auto-immune, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

• Syndrome de restauration immunitaire

• Infection opportuniste

• Insuffisance rénale terminale (Clcr < 15 ml/mn)

• Insuffisance hépatique sévère

Autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets des autres médicaments sur la doravirine

La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la doravirine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La doravirine ne doit pas être co-administrée avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du CYP3A car des diminutions significatives des concentrations plasmatiques dedoravirine sont attendues, qui peuvent diminuer l'efficacité de la doravirine (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

La co-administration avec l'inducteur modéré du CYP3A rifabutine diminue les concentrations de doravirine (voir Tableau 1). Lorsque la doravirine est co-administrée avec la rifabutine, la dose de doravirine doit être augmentée à 100 mg deux fois par jour (les doses doivent être prises à environ 12 heures d'intervalle) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La co-administration de doravirine avec d'autres inducteurs modérés du CYP3A n'a pas été évaluée, mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si la co-administration avec d'autres inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, dabrafenib, lesinurad, bosentan, thioridazine, nafcilline, modafinil, éthyle de télotristat) ne peut pas être évitée, la dose de doravirine doit être augmentée à 100 mg deux fois par jour (les doses doivent être prises à environ 12 heures d'intervalle) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La co-administration de doravirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Cependant, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire quand la doravirine est co-administrée avec des inhibiteurs du CYP3A.

Effets de la doravirine sur d'autres médicaments

Il est peu probable que la doravirine administrée à la dose de 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques des médicaments qui dépendent des transporteurs pour l'absorption et/ou l'élimination ou qui sont métabolisés par les enzymes CYP.

Cependant, la co-administration de doravirine et du midazolam, substrat sensible du CYP3A, a entraîné une diminution de 18 % de l'exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. Par conséquent, il convient d'être prudent lors de la co- administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et présentant une marge thérapeutique étroite (par exemple, le tacrolimus et le sirolimus).

Tableau des interactions

Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentielles avec la doravirine, mais il n'est pas exhaustif (une augmentation est indiquée par ?, une diminution est indiquée par ↓, et l'absence de changement par ↔).

Tableau 1 : Interactions de la doravirine avec d'autres médicaments

• doravirine

• enfuvirtide

• doravirine

• maraviroc

• doravirine

• raltégravir

• doravirine

• abacavir

• doravirine

• emtricitabine

• doravirine

• ténofovir alafénamide

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de la doravirine chez la femme enceinte.

Registre des grossesses sous antirétroviraux

Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration des antirétroviraux chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

Les études effectuées chez l'animal avec la doravirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la doravirine pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de doravirine dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Aucune donnée chez l'Homme relative à l'effet de la doravirine sur la fertilité n'est disponible. Les études effectuées chez l'animal à des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez les humains à la dose clinique recommandée n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la doravirine sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Pifeltro peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que de la fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement par la doravirine (voir rubrique Effets indésirables). Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et considérés comme possiblement ou probablement liés à la doravirine étaient des nausées (4 %) et des céphalées (3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme étant (au moins possiblement) liés au traitement sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences ont été définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ou rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à la doravirine utilisée en association avec d'autres antirétroviraux

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du traitement antirétroviral combiné (TARC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité de la doravirine en tant que composant de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil a été évaluée chez 45 patients pédiatriques infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés ou naïfs de traitement, âgés de 12 à moins de 18 ans, jusqu'à la semaine 48 dans le cadre d'une étude en ouvert (IMPAACT 2014 (Protocole 027)). Le profil de sécurité chez les sujets pédiatriques a été similaire à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

• Eruption cutanée pustuleuse

• Hypophosphatémie

• Hypomagnésémie

• Rêves anormaux

• Insomnie

• Insomnie d'endormissement

• Trouble du sommeil

• Cauchemars

• Dépression

• Humeur dépressive

• Dépression sévère

• Anxiété

• Anxiété généralisée

• Irritabilité

• Etat confusionnel

• Idée suicidaire

• Agressivité

• Hallucination

• Trouble d'adaptation

• Altération de l'humeur

• Somnambulisme

• Céphalée

• Sensation vertigineuse

• Somnolence

• Trouble de l'attention

• Altération de la mémoire

• Paresthésie

• Hypertonie

• Mauvaise qualité du sommeil

• Hypertension

• Dyspnée

• Hypertrophie amygdalienne

• Nausée

• Diarrhée

• Flatulence

• Douleur abdominale

• Douleur abdominale haute

• Vomissement

• Constipation

• Gêne abdominale

• Gêne épigastrique

• Distension abdominale

• Dyspepsie

• Selles molles

• Selles anormales

• Trouble de la motilité gastro-intestinale

• Selles fréquentes

• Ténesme rectal

• Rash cutané

• Rash maculeux

• Rash érythémateux

• Rash généralisé

• Rash maculopapuleux

• Rash papuleux

• Urticaire

• Prurit cutané

• Dermatite allergique

• Rosacée

• Myalgie

• Arthralgie

• Douleur musculosquelettique

• Insuffisance rénale aiguë

• Atteinte rénale

• Lithiase rénale

• Fatigue

• Asthénie

• Malaise

• Douleur thoracique

• Frissons

• Douleur

• Soif

• Augmentation de l'alanine aminotransférase

• Lésion hépatocellulaire

• Augmentation de la lipase

• Augmentation de l'aspartate aminotransférase

• Augmentation de l'amylase

• Diminution de l'hémoglobine

• Augmentation de la créatine phosphokinase sérique

• Réaction inflammatoire à des infections opportunistes

• Maladie auto-immune

• Maladie de Basedow

• Hépatite auto-immune

Aucune information n'est disponible concernant les possibles signes et symptômes aigus d'un surdosage avec doravirine.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Code ATC : J05AG06

Mécanisme d'action

La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l'ADN polymérase mitochondriale ?.

Activité antivirale en culture cellulaire

La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal (SHN) utilisant des cellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM.

Activité antivirale en association à d'autres médicaments antiviraux anti-VIH

L'activité antivirale de la doravirine n'était pas antagoniste lorsqu'elle était associée aux INNTI delavirdine, éfavirenz, étravirine, névirapine ou rilpivirine ; les INTI abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil ou zidovudine ; les IP darunavir ou indinavir ; l'inhibiteur de fusion enfuvirtide ; l'antagoniste des co-récepteurs CCR5 maraviroc ; ou l'inhibiteur de transfert de brin d'intégrase raltégravir.

Résistance

En culture cellulaire

Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une diminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A, V106M, V108I et F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutationsfréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n'ont pas été sélectionnées dans l'étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d'environ 19) est apparue comme une substitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C. Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106 (doubles mutants entraînant un « Fold Change » > 100).

Dans les études cliniques

Sujets adultes naïfs de traitement

Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs de traitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion : L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Les résistances de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujets présentant un taux d'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d'échec virologique ou d'arrêt précoce de l'étude et présentant des données de résistance).

Tableau 3 : Développement des résistances jusqu'à la semaine 96 dans la population en échec virologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement

Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ou plusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.

Sujets adultes virologiquement contrôlés

L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à un précédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L'absence documentée de résistance génotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir faisait partie des critères d'inclusion pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à base d'IP ou d'INI. Les mutations d'exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE- FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C (acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d'un génotypage des résistances avant le traitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à base d'INNTI.

Dans l'essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n'a développé de résistance génotypique ou phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat, N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec DOR/3TC/TDF. Un sujet a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC avec son traitement à l'inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dans le groupe de switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l'inclusion (K103N, G190A ou Y181C) n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.

Sujets pédiatriques

Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 027), aucun sujet virologiquement contrôlé à l'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement qui répondait aux critères d'échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultats consécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL) à la semaine 24 ou après, a été évalué pour le développement d'une résistance ; aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine n'a été détectée.

Résistance croisée

La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI (K103N n = 7, G190A n = 1) ; tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la semaine 48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à une réduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.

Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI, K103N et Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à la doravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % de sérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virus portant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous des concentrations cliniquement pertinentes.

Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évalué pour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y, P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Lesautres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d'une réduction du « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 n'est pas connue.

Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement pourraient conférer une résistance croisée à l'éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l'étravirine. Sur les 8 patients ayant développé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6 avaient une résistance phénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient une résistance partielle à l'étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.

Expérience clinique

Patients adultes naïfs de traitement

L'efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaient partie des critères d'exclusion.

Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de doravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l'investigateur. À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 % avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient des hommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, 10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l'ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ou efavirenz/emtricitabine /ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaient non-caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédent de SIDA, 21 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL, et 12 % avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont présentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacitécohérente sur l'ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l'inclusion.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité (<40 copies/mL, analyse « Snapshot ») dans les études pivots

*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.

L'étude P007 était une étude de phase IIb chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 340). Dans la Partie I, les patients étaient randomisés pour recevoir l'une des 4 doses de doravirine ou d'EFV, chacune en association avec FTC/TDF. Après 24 semaines, tous les patients randomisés pour recevoir la doravirine sont passés à (ou ont été maintenus sous)doravirine 100 mg. Des patients supplémentaires ont été randomisés dans la Partie II pour recevoir la doravirine 100 mg ou l'EFV, chacun en association avec FTC/TDF. Dans les deux parties de l'étude, la doravirine et l'EFV ont été administrés en aveugle et FTC/TDF a été administrée en ouvert.

Tableau 5 : Résultats d'ef icacité à la semaine 24 (Analyse « Snapshot »)

Sujets adultes virologiquement contrôlés

L'efficacité d'un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par DOR/3TC/TDF a été évaluée dans un essai (DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l'inclusion, sans antécédents d'échec virologique et avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistance à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont été randomisés pour soit passer à DOR/3TC/TDF à l'inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat (GSI)], ou rester sous leur traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à DOR/3TC/TDF [N = 223, Groupe de switch retardé (GSR)]. A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 43 ans, 16 % étaient des femmes et 24 % étaient non-caucasiens.

Dans l'essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à DOR/3TC/TDF a été démontré comme étant non- inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la base de la proportion de patients avec un taux d'ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 6. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à la semaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.

Tableau 6 : Résultats d'ef icacité (analyse « Snapshot ») dans l'étude DRIVE-SHIFT

Arrêts en raison d'événements indésirables

Dans une analyse combinant les données de deux études chez des patients naïfs de traitement (P007 et DRIVE-AHEAD), une proportion plus faible de sujets ayant arrêté en raison d'un événement indésirable à la semaine 48 a été observée dans les groupes de traitement par la doravirine (100 mg) en association (2,8 %) versus les groupes de traitement par l'EFV en association (6,1 %) (dif érence entre les traitements : -3,4 %, valeur de p : 0,012).

Population pédiatrique

L'efficacité de la doravirine a été évaluée en association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil (DOR/3TC/TDF) dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocol 027)).

A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58% étaient des filles, 78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le nombre médian de lymphocytes T CD4+ était de 713 cellules par mm3 (intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) des sujets virologiquement contrôlés sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <50 copies/mL) à la semaine 24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec doravirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique (PIP), dans l'indication autorisée. Voir rubrique Posologie et mode d'administrationpour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Absorption

La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les sujets sains et chez lespatients infectés par le VIH-1. L'état d'équilibre a généralement été atteint au Jour 2 d'un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d'accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l'ASC0-24, la Cmax et la C24. Les données pharmacocinétiques de la doravirine à l'état d'équilibre après l'administration de 100 mg une fois par jour à des patients infectés par le VIH-1, basées sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées ci-dessous.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2 heures après l'administration. La doravirine a une biodisponibilité absolue estimée d'environ 64 % pour le comprimé à 100 mg.

Ef et de l'alimentation sur l'absorption orale

L'administration à des sujets sains d'un comprimé unique de doravirine au cours d'un repas riche en graisses a provoqué une augmentation de l'ASC et de la C24 de la doravirine de respectivement 16 % et 36 %, alors que la Cmax n'a pas été affectée de manière significative.

Distribution

Sur la base de l'administration d'une microdose IV, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 L. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76 %.

Biotransformation

Sur la base des données in vitro, la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.

Élimination

La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d'environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4. L'excrétion biliaire du médicament sous forme inchangée peut contribuer à l'élimination de la doravirine, mais cette voie d'élimination ne devrait pas être significative. L'excrétion du médicament sous forme inchangée par voie urinaire est mineure.

Insuffisance rénale

L'excrétion rénale de la doravirine est mineure. Dans une étude comparant 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère à 8 sujets sans insuffisance rénale, l'exposition à la doravirine après l'administration d'une dose unique a été plus élevée de 31 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, ayant inclus des sujets avec une clairance de la créatinine ClCr entre 17 et 317 mL/min, la fonction rénale n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La doravirine n'a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de la doravirine dans une étude comparant 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classée comme Child-Pugh B principalement en raison de l'augmentation des scores d'encéphalopathie et d'ascite) à 8 sujets sans insuffisance hépatique. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère ou modérée. La doravirine n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou de la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil dans l'étude IMPAACT 2014 (Protocole 027) ont été similaires à celles observées chez les adultes après l'administration de doravirine ou de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (Tableau 7).

Tableau 7: Pharmacocinétique de la doravirine à l'état d'équilibre après administration de doravirine ou de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg

Sujets âgés

Bien qu'un nombre limité de sujets âgés de 65 ans et plus ait été inclu (n = 36), aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine n'a été identifiée chez les sujets âgés d'au moins 65 ans par rapport aux sujets âgés de moins de 65 ans dans une étude de phase I ou dans une analyse de pharmacocinétique de population. Aucune adaptation de posologie n'est nécessaire.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine n'a été identifiée entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine liée à l'origine ethnique n'a été identifiée sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population de la doravirine chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH-1.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition chez l'Homme à la dose humaine recommandée (DHR), sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). Les études chez des rates et des lapines gravides ont montré un transfert de la doravirine au fœtus à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40 % (lapins) et 52 % (rats) des concentrations maternelles observées au jour 20 de la gestation.

La doravirine a été excrétée dans le lait de rates allaitantes après administration orale, avec des concentrations dans le lait égales à environ 1,5 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

Cancérogenèse

Des études de cancérogenèse par voie orale à long terme effectuées avec la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions estimées jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) les expositions humaines à la DHR.

Mutagénicité

La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo.

Altération de la fertilité

Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité, les performances d'accouplement ou le développement embryonnaire précoce lorsque la doravirine a été administrée à des rats à une exposition jusqu'à 7 fois l'exposition chez l'Homme à la DHR.

Sans objet.

Durée de conservation :

30 mois.

A utiliser dans les 35 jours après première ouverture du flacon.

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans le flacon d'origine et conserver le flacon soigneusement fermé afin de le protéger de l'humidité. Ne pas retirer le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Pour les conditions de conservation après première ouverture du flacon, voir la rubrique Durée de conservation.

Chaque boîte contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon de sécurité enfant en polypropylène et du dessiccant de gel de silice.

• 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.