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ZESSLY 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 100 mg
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Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre à diluer). La poudre est un granulé blanc lyophilisé.
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Chaque flacon contient 100 mg d'infliximab. L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant. Après reconstitution chaque ml contient 10 mg d'infliximab. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients. |
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Succinate disodique hexahydraté
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Polyarthrite
rhumatoïde · les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée. · les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le méthotrexate ni les autres DMARDs. Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par radiographie, a été démontré (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Maladie de Crohn chez l'adulte · le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. · le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive). Maladie de Crohn chez l'enfant Zessly est indiqué dans le
traitement de la maladie de Crohn active, sévère,
chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu à
un traitement conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur
et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels ces
traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. L'infliximab
a été étudié uniquement en association avec un traitement conventionnel
immunosuppresseur. Rectocolite
hémorragique Zessly est indiqué dans le traitement de la
rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes qui
n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant
les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine
(AZA), ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué. Rectocolite hémorragique chez l'enfant Zessly est indiqué dans le
traitement de la rectocolite hémorragique active sévère chez les enfants et les
adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un
traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-MP ou l'AZA, ou
chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. Spondylarthrite
ankylosante Zessly est indiqué dans le
traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes
qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. Rhumatisme
psoriasique Zessly doit être administré · en association avec le méthotrexate · ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le méthotrexate est contre-indiqué Il a été démontré que l'infliximab améliorait la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Psoriasis Zessly est indiqué dans le
traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas
d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements
systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir
rubrique Propriétés pharmacodynamiques). |
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Zessly doit être initié sous
le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires de
l'intestin, de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique ou du
psoriasis. Zessly doit être administré par voie
intraveineuse. Les perfusions de Zessly doivent être
administrées par des professionnels de santé qualifiés exercés à détecter toute
complication liée aux perfusions. Les patients traités par Zessly
devront recevoir la notice ainsi que la carte de rappel patient. Pendant le
traitement par Zessly, les autres traitements
concomitants tels que les corticoïdes et les immunosuppresseurs devront être
optimisés. Posologie Chez les
adultes (≥ 18 ans) Polyarthrite
rhumatoïde 3 mg/kg
administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions
supplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion,
puis ensuite toutes les 8 semaines. Zessly doit être administré
en association avec le méthotrexate. Les données
disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans
les 12 semaines de traitement. Si un patient obtient une réponse inadéquate ou
ne répond plus après cette période, une augmentation de la dose par paliers
d'environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu'à un maximum de 7,5 mg/kg
toutes les 8 semaines. Alternativement, une administration de 3 mg/kg aussi
souvent que toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate
est obtenue, les patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence
d'administration sélectionnée. La poursuite de ce traitement doit être
attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice
thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement
ou après un ajustement de la dose. Maladie
de Crohn active, modérée à sévère 5 mg/kg
administrés par perfusion intraveineuse, suivis d'une perfusion supplémentaire
de 5 mg/kg 2 semaines après la première perfusion. Si un patient ne répond pas
après 2 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab
ne doit être administré. Les données disponibles ne permettent pas de
poursuivre le traitement sous infliximab chez les
patients non répondeurs dans les 6 semaines suivant la perfusion initiale. · Traitement d'entretien : une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg à la semaine 6 après la dose initiale, suivie de perfusions toutes les 8 semaines ou · Ré-administration : une perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent (voir « Ré-administration » ci-après et la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Bien qu'il
manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de
patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite
été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après
augmentation de la dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les
patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de
la dose. Maladie
de Crohn active fistulisée 5 mg/kg
administrés par perfusion intraveineuse suivis de perfusions supplémentaires de
5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion. Si le patient ne
répond pas après 3 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. · Traitement d'entretien : perfusions supplémentaires de 5 mg/kg toutes les 8 semaines ou · Ré-administration : perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, suivie par des perfusions de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (voir « Ré-administration » ci-après et la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Bien qu'il
manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de
patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite
été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après
augmentation de la dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les
patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de
la dose. Dans
la maladie de Crohn, l'expérience de la
ré-administration en cas de réapparition des signes et symptômes de la maladie
est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des
stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes. Rectocolite hémorragique 5 mg/kg
administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires
de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes
les 8 semaines. Les données
disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans
les 14 semaines de traitement, i.e. après trois doses. La poursuite de
ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour
lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de cet
intervalle de temps. Spondylarthrite
ankylosante 5 mg/kg
administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions
supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion,
puis ensuite toutes les 6 à 8 semaines. Si un patient ne répond pas à la
semaine 6 (i.e. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Rhumatisme
psoriasique 5 mg/kg
administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions
supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion,
puis ensuite toutes les 8 semaines. Psoriasis 5 mg/kg
administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions
supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion,
puis ensuite toutes les 8 semaines. Si un patient ne répond pas après la
semaine 14 (i.e. après 4 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Ré-administration
pour la maladie de Crohn et la polyarthrite
rhumatoïde Si les signes
et symptômes de la maladie réapparaissent, Zessly
peut être ré-administré dans les 16 semaines suivant la dernière perfusion.
Lors des études cliniques, les réactions d'hypersensibilité retardée ont été
peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans infliximab
de moins de 1 an (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi et Effets indésirables). La sécurité et l'efficacité de la
ré-administration après un intervalle sans infliximab
de plus de 16 semaines n'ont pas été établies. Cela s'applique à la fois chez
les patients atteints de la maladie de Crohn et chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Ré-administration
pour la rectocolite hémorragique La tolérance
et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 8 semaines, ne
sont pas établies (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
et Effets indésirables). Ré-administration
pour la spondylarthrite ankylosante La tolérance
et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 6 à 8 semaines,
ne sont pas établies (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi et Effets indésirables). Ré-administration
pour le rhumatisme psoriasique La tolérance
et l'efficacité de la ré-administration, en dehors du schéma posologique toutes
les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). Ré-administration
pour le psoriasis L'expérience
limitée du re-traitement du psoriasis par une seule
dose d'infliximab après un intervalle de 20 semaines
suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à la
perfusion légères à modérées en comparaison à un régime initial d'induction
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'expérience
limitée de la réintroduction du traitement suite à la reprise de la maladie
suggère une plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des
réactions graves, en comparaison à celles qui peuvent être observées lors d'un
traitement d'entretien administré régulièrement toutes les 8 semaines (voir
rubrique Effets indésirables). Ré-administration
pour toutes les indications En cas
d'interruption du traitement d'entretien, et de nécessité de reprendre le
traitement, l'utilisation du schéma d'induction n'est pas recommandée (voir
rubrique Effets indésirables). Dans cette situation, Zessly
doit être ré-initié sous forme d'une seule administration, suivie de la dose
d'entretien selon les recommandations décrites ci-dessus. Populations
particulières Sujets âgés Insuffisance
rénale et/ou hépatique Population
pédiatrique Maladie de Crohn (6 à 17 ans) 5 mg/kg
administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions
supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion,
puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données disponibles ne permettent pas
de continuer le traitement par infliximab chez les
enfants et les adolescents qui n'auront pas répondu dans les 10 premières
semaines de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour certains
patients un intervalle d'administration plus court peut être nécessaire afin de
maintenir le bénéfice clinique tandis que pour d'autres, un intervalle de dose
plus long semble suffisant. Le risque d'effets indésirables est augmenté chez
les patients pour lesquels l'intervalle d'administration a été réduit à moins
de 8 semaines. La poursuite du traitement chez les patients pour lesquels un
intervalle d'administration plus court est nécessaire doit être attentivement reconsidérée
si aucun bénéfice thérapeutique supplémentaire n'est apporté après une
modification de l'intervalle de dose. La sécurité et
l'efficacité de l'infliximab chez les enfants âgés de
moins de 6 ans atteints de la maladie de Crohn n'ont
pas été établies. Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles
sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être émise chez les enfants de moins de
6 ans. Rectocolite
hémorragique (6 à 17 ans) 5 mg/kg
administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions
supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion,
puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données disponibles ne permettent pas
de continuer le traitement par infliximab chez les
enfants et les adolescents qui n'auront pas répondu dans les 8 premières
semaines de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La sécurité et
l'efficacité de l'infliximab chez les enfants de
moins de 6 ans atteints de rectocolite hémorragique n'ont pas été établies. Les
données de pharmacocinétique actuellement disponibles sont décrites à la
rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la
posologie ne peut être émise chez les enfants de moins de 6 ans. Psoriasis La sécurité et
l'efficacité de l'infliximab chez les enfants et les
adolescents de moins de 18 ans dans l'indication du psoriasis n'ont pas été
établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés
pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
émise. Arthrite
juvénile idiopathique, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante La sécurité et
l'efficacité de l'infliximab chez les enfants et les
adolescents âgés de moins de 18 ans dans les indications d'arthrite juvénile
idiopathique, de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite ankylosante n'ont
pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la
rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la
posologie ne peut être émise. Arthrite
rhumatoïde juvénile La sécurité et
l'efficacité de l'infliximab chez les enfants et les
adolescents âgés de moins de 18 ans dans l'indication d'arthrite rhumatoïde
juvénile n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont
décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés
pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
émise. Mode
d'administration Zessly doit être administré
par voie intraveineuse sur une durée de 2 heures. Tous les patients recevant Zessly doivent être maintenus en observation pendant au
moins 1 à 2 heures après la perfusion en raison du risque de réactions aiguës
liées à la perfusion. Un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline,
antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu'une assistance respiratoire doivent
être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par
exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol et la
vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les risques de
réactions liées à la perfusion surtout s'il y a déjà eu des antécédents (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Perfusion
d'une durée raccourcie, pour toutes les indications chez l'adulte Chez certains
patients adultes soigneusement sélectionnés qui ont toléré au moins 3
perfusions initiales de Zessly, chacune ayant duré 2
heures (traitement d'induction) et recevant un traitement d'entretien,
l'administration des perfusions suivantes, sur une durée qui ne doit pas être
inférieure à 1 heure, peut être considérée. Si une réaction à la perfusion
survient au cours d'une perfusion d'une durée raccourcie et si le traitement
est poursuivi, une diminution de la vitesse de perfusion doit être considérée
pour les perfusions suivantes. Les perfusions plus courtes aux doses > 6
mg/kg n'ont pas été étudiées (voir rubrique Effets indésirables). Pour les
instructions de préparation et d'administration, voir la rubrique Précautions
particulières d'élimination et de manipulation. |
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Hypersensibilité à la substance active, aux autres protéines murines, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Patients atteints de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que sepsis, abcès, et infections opportunistes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables). | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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Traçabilité Afin
d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de
lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Réactions
liées à la perfusion et hypersensibilité L'infliximab a été associé à des réactions aiguës liées à la
perfusion, comprenant des chocs anaphylactiques et des réactions
d'hypersensibilité retardée (voir rubrique Effets indésirables). Lors des
études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée ont été rapportées.
Les données disponibles suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée
avec un allongement de l'intervalle sans infliximab.
Les patients doivent être informés de la nécessité de demander immédiatement un
avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (voir
rubrique Effets indésirables). Si après une longue période sans
traitement par infliximab, des patients sont re-traités, ils doivent être étroitement surveillés
vis-à-vis des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée. Infections Les patients
doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections y
compris la tuberculose avant, pendant et après le traitement par Zessly. L'élimination de l'infliximab
pouvant prendre jusqu'à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant
toute cette période. Zessly ne doit pas être
ré-administré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis. Des
précautions doivent être prises lorsque l'utilisation de Zessly
est envisagée chez les patients ayant une infection chronique, des antécédents
d'infections récurrentes, ou en cas de traitement immunosuppresseur
concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et éviter
l'exposition à tout facteur de risque potentiel d'infection. Le facteur
alpha de nécrose tumorale (TNFα) médie
l'inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les
données expérimentales montrent que le TNFα est essentiel pour lutter
contre les infections intracellulaires. L'expérience
clinique a montré que les défenses de l'hôte contre l'infection sont altérées
chez certains patients traités par infliximab. Il doit être
souligné que la suppression du TNFα peut masquer les symptômes d'une
infection, tels que la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques
atypiques d'infections graves et de tableaux cliniques typiques d'infections
rares et inhabituelles est importante dans le but de réduire les délais dans le
diagnostic et le traitement. Les
patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères. Tuberculose Avant de
débuter un traitement par Zessly, une tuberculose
active ou inactive (« latente ») doit être recherchée chez tous les patients.
Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé précisant les
antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un
patient tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en
cours. Des tests appropriés (par exemple intradermo-réaction à la tuberculine,
radiographie pulmonaire et/ou test de détection de l'interféron-gamma), devront
être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d'éventuelles
recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces
examens sur la carte de rappel patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu'une
intradermo-réaction peut s'avérer faussement négative, surtout chez un patient
sévèrement malade ou immunodéprimé. Si une
tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Zessly
ne doit pas être instauré (voir rubrique Contre-indications). En cas de
suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin
spécialisé dans le traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits
ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du traitement par Zessly
doit être soigneusement évalué. Si une
tuberculose inactive (« latente ») est diagnostiquée, un traitement
antituberculeux adapté à une tuberculose latente doit être démarré avec un
antituberculeux avant d'instaurer un traitement par Zessly,
en accord avec les recommandations nationales. Chez les
patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour
la tuberculose et dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un
traitement antituberculeux doit être envisagé avant d'instaurer un traitement
par Zessly. La prise d'un
traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un
traitement par Zessly chez les patients ayant des
antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon déroulement du
traitement ne peut pas être confirmé. Infections
fongiques invasives Pour les
patients qui ont séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les
infections fongiques invasives telles qu'histoplasmose, coccidiomycose
ou blastomycose, le rapport bénéfice/risque du traitement par Zessly doit être soigneusement considéré avant son
initiation. Maladie de Crohn fistulisée Réactivation d'une hépatite B (VHB) Une
réactivation d'hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF,
y compris infliximab et qui étaient porteurs
chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals. La recherche
d'une infection par VHB doit être effectuée avant d'initier un traitement par Zessly. Pour les patients dont le test d'infection VHB est
positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le
traitement de l'hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients
porteurs de VHB nécessitant un traitement par Zessly
pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d'une infection active de VHB
tout au long du traitement par Zessly et plusieurs
mois après la fin de celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les
patients porteurs de VHB par un traitement antiviral conjointement avec un
anti-TNF n'est disponible afin de prévenir une réactivation du VHB. Chez les
patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par Zessly doit être interrompu et un traitement antiviral
efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré. Atteintes
hépatobiliaires Des cas de
jaunisse et d'hépatites non infectieuses, dont certaines ayant les
caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été observés depuis la
commercialisation de l'infliximab. Des cas isolés
d'insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou décès sont
survenus. La preuve d'une atteinte hépatique doit être recherchée chez les
patients ayant les symptômes ou les signes d'un dysfonctionnement hépatique. Si
une jaunisse et/ou une élévation des ALAT ≥ 5 fois la limite normale
supérieure se développe(nt), Zessly doit être arrêté,
et une investigation plus approfondie des signes anormaux doit être menée. Administration
concomitante d'un agent inhibiteur du TNF-alpha et d'anakinra Des infections
sévères et des neutropénies ont été observées lors d'essais cliniques au cours
desquels l'anakinra et un autre agent anti-TNFα,
l'étanercept, ont été administrés de façon
concomitante, sans bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'étanercept administré seul. En raison de la nature des
effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique de l'anakinra et de l'étanercept, des
toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre l'anakinra avec un autre agent anti-TNFα. Par
conséquent, l'association de Zessly et de l'anakinra n'est pas recommandée. Administration
concomitante d'un agent inhibiteur du TNFα et abatacept Dans les
études cliniques, l'administration concomitante d'anti-TNFα et d'abatacept a été associée à une augmentation du risque
d'infections, y compris des infections graves, sans augmentation du bénéfice
clinique, par rapport aux anti-TNF seuls. L'association de Zessly
et de l'abatacept n'est pas recommandée. Administration
concomitante avec d'autres biothérapies Les
informations sont insuffisantes concernant l'utilisation concomitante d'infliximab avec d'autres biothérapies utilisées pour
traiter les mêmes affections que l'infliximab.
L'administration concomitante d'infliximab avec ces
biothérapies n'est pas recommandée en raison de l'augmentation possible du risque
d'infections, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles. Changement
de traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) biologiques Des
précautions doivent être prises lors du changement d'un agent biologique par un
autre, et les patients doivent rester sous surveillance, puisque le risque
d'effets indésirables dont les infections, peut être augmenté. Vaccinations Il est
recommandé que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour
conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant d'instaurer un
traitement par l'infliximab. Les patients sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins
simultanément, excepté en ce qui concerne les vaccins vivants (voir rubriques Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Fertilité,
grossesse et allaitement). Dans un
sous-groupe de l'étude 2 de 90 patients adultes atteints de polyarthrite
rhumatoïde, une proportion similaire de patients dans chaque groupe de
traitement (méthotrexate plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] ou 6 mg/kg d'infliximab [ n = 46]) a présenté une double augmentation du
titre d'anticorps contre un vaccin antipneumococcique
polyvalent, indiquant que l'infliximab n'interférait
pas avec les réponses immunitaires humorales indépendantes des lymphocytes T.
Cependant, des études publiées dans la littérature dans diverses indications
(par exemple polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, maladie de Crohn)
suggèrent que les vaccins non vivants reçus pendant le traitement par anti-TNF,
y compris l'infliximab, peuvent induire une réponse
immunitaire plus faible que chez les patients ne recevant pas de traitement par
anti-TNF. Vaccins
vivants et autres agents infectieux thérapeutiques Chez les
patients recevant un traitement par anti-TNF, des données limitées sont
disponibles sur la réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la
transmission secondaire de l'infection par des vaccins vivants. L'utilisation
de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris des
infections disséminées. L'administration concomitante de vaccins vivants avec Zessly n'est pas recommandée. Chez les
nourrissons exposés in utero à l'infliximab,
une issue fatale due à une infection disséminée par le bacille de
Calmette-Guérin (BCG) a été rapporté suite à l'administration du vaccin BCG
après la naissance. Un délai d'au moins six mois après la naissance est
recommandé avant l'administration de vaccins vivants chez les nourrissons
exposés in utero à l'infliximab (voir rubrique
Fertilité, grossesse et allaitement). D'autres
utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes
atténuées (par exemple, l'instillation vésicale de BCG pour le traitement d'un
cancer) pourraient entraîner des infections cliniques, y compris des infections
disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer d'agents infectieux
thérapeutiques de façon concomitante avec Zessly. Processus
auto-immuns La relative
déficience du TNFα causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début
d'un processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome lupique «
type lupus » se développent chez un patient à la suite du traitement par Zessly et si ce patient présente des anticorps anti-ADN
double-brin, un nouveau traitement par Zessly ne doit
pas être administré (voir rubrique Effets indésirables). Atteintes
neurologiques L'utilisation
d'agents inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab,
a été associée à des cas de nouvelle poussée ou d'aggravation des symptômes
cliniques et/ou des preuves radiographiques d'atteintes démyélinisantes
centrales, y compris la sclérose en plaques, et d'atteintes démyélinisantes
périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant
des antécédents ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes,
le rapport bénéfice/risque d'un traitement par anti-TNF doit être soigneusement
évalué avant d'instaurer un traitement par Zessly.
L'arrêt de Zessly doit être envisagé si ces troubles
se manifestent. Tumeurs
malignes et troubles lymphoprolifératifs Dans les
phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été
observé plus de cas de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients
ayant reçu un anti-TNF, que chez les patients du groupe contrôle. Au cours des
études cliniques de l'infliximab couvrant toutes les
indications approuvées, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par
infliximab était plus élevée que celle attendue dans
la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rare. Dans une étude
clinique exploratoire évaluant l'utilisation de l'infliximab
chez des patients atteints d'une bronchopneumopathie chronique obstructive
(BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs malignes ont été rapportées chez les
patients traités par infliximab que chez les patients
du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme
important. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un
risque accru de tumeurs du fait d'un tabagisme important. En l'état
actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d'autres
tumeurs malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être
écarté (voir rubrique Effets indésirables). Des précautions doivent être
prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des
patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu'on choisit de
poursuivre le traitement chez des patients qui développent une tumeur. Des
précautions doivent aussi être prises chez les patients atteints de psoriasis
et ayant des antécédents médicaux de thérapie immunosuppressive soutenue ou de
traitement prolongé par puvathérapie. Des tumeurs
malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans)
traités par des agents anti-TNF (initiation du traitement ≤ 18 ans), tels
que l'infliximab. Environ la moitié des cas étaient
des lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs
malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une
immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les patients
traités par anti-TNF ne peut être exclu. Des cas de
lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés après commercialisation chez des
patients traités par des anti-TNF y compris infliximab.
Ce type de lymphome T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très
agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient
reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d'un
anti-TNF. La grande majorité des cas rapportés avec l'infliximab
est survenue chez des patients atteints de maladie de Crohn
ou de rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux étaient des
adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de
l'association de l'AZA ou 6-MP avec Zessly doit être
soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique
chez les patients traités par infliximab ne peut pas
être exclu (voir rubrique Effets indésirables). Des
mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez les
patients traités par des agents anti-TNF, dont l'infliximab
(voir rubrique Effets indésirables). Des examens périodiques de la peau
sont recommandés, en particulier pour les patients qui ont des facteurs de
risque de cancer cutané. Une étude de
cohorte rétrospective basée sur la population générale et utilisant des données
des registres nationaux Suédois a montré une augmentation de l'incidence des
cancers du col de l'utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde
traitées par infliximab comparées aux patientes
naïves de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les
femmes de plus de 60 ans. Un
dépistage régulier doit être réalisé chez les femmes traitées par Zessly, y compris celles âgées de plus de 60 ans. Tous les
patients atteints de rectocolite hémorragique ayant un risque élevé de
développer une dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients
avec une rectocolite hémorragique de longue date ou une cholangite
sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de carcinome
colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d'une dysplasie
avant la mise sous traitement et au cours de l'évolution de leur maladie. Cette
évaluation doit comprendre une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations
locales. Les données actuelles n'indiquent pas que le traitement par l'infliximab a une influence sur le risque de développement
des dysplasies ou d'un cancer du colon. Du fait qu'il
n'a pas été établi qu'un traitement par infliximab
augmentait le risque de développer un cancer chez les patients traités par infliximab avec une dysplasie récemment diagnostiquée, les
risques et bénéfices de la poursuite de ce traitement devront être
attentivement considérés par le médecin. Insuffisance cardiaque Zessly doit être utilisé avec
précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe
I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le
traitement par Zessly ne doit pas être continué chez
les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une aggravation de leur
insuffisance cardiaque (voir rubriques Contre-indications et Effets
indésirables). Réactions
hématologiques Des pancytopénies, des leucopénies, des neutropénies, et des thrombocytopénies ont été rapportées chez les patients
recevant des agents anti-TNF, tels que l'infliximab.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de demander
immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et de symptômes
évoquant une dyscrasie sanguine (telle que fièvre persistante, ecchymoses,
hémorragie, pâleur). L'arrêt du traitement par Zessly
doit être considéré chez les patients présentant des anomalies hématologiques
significatives confirmées. Autres La sécurité
d'emploi chez les patients sous infliximab ayant subi
une intervention chirurgicale, y compris une arthroplastie, est limitée. La
longue demi-vie de l'infliximab doit être prise en
compte lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite
une intervention chirurgicale pendant son traitement par Zessly,
il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des infections, et des mesures
appropriées doivent être prises. Dans la
maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer
la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement
chirurgical. Aucun élément ne suggère que l'infliximab
aggrave ou provoque des sténoses fibreuses. Populations
particulières Sujets âgés Population
pédiatrique Infections Dans les
études cliniques, des infections ont été rapportées plus fréquemment dans les
populations pédiatriques que dans les populations adultes (voir rubrique Effets
indésirables). Vaccinations Il est
recommandé que les enfants soient, si possible, à jour de leurs vaccinations
conformément aux recommandations actuelles sur la vaccination, avant
d'instaurer un traitement par Zessly. Les enfants
sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins
simultanément, excepté en ce qui concerne les vaccins vivants (voir rubriques Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Fertilité,
grossesse et allaitement). Tumeurs
malignes et troubles lymphoprolifératifs Des tumeurs
malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans)
traités par des agents anti-TNF (initiation du traitement ≤ 18 ans), tels
que l'infliximab. Environ la moitié des cas étaient
des lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs
malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une
immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les
enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu. Des cas de
lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés après commercialisation chez des
patients traités par des anti-TNF y compris infliximab.
Ce type de lymphome T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très
agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient
reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d'un
anti-TNF. La grande majorité des cas rapportés avec l'infliximab
est survenue chez des patients atteints de maladie de Crohn
ou de rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux étaient des
adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de
l'association de l'AZA ou 6-MP avec Zessly doit être
soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique
chez les patients traités par infliximab ne peut pas
être exclu (voir rubrique Effets indésirables). Teneur en
sodium Zessly contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ». |
|
|
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, un rhumatisme psoriasique ou la maladie de Crohn, il existe des données qui indiquent que l'utilisation concomitante du méthotrexate ou d'autres immunosuppresseurs réduit la formation d'anticorps anti-infliximab et augmente les concentrations plasmatiques de l'infliximab. Cependant, les résultats sont incertains en raison des limites des méthodes utilisées pour les analyses sériques de l'infliximab et des anticorps anti-infliximab. Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab d'une façon cliniquement significative. L'association de Zessly avec d'autres biothérapies utilisées pour traiter les même affections que Zessly, dont l'anakinra et l'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des vaccins vivants avec Zessly. Il est également recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant au moins 6 mois après la naissance (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des agents infectieux thérapeutiques avec Zessly (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). |
Les femmes
en âge d'avoir des enfants Les femmes en
âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une contraception appropriée
afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins
6 mois après le dernier traitement par Zessly. Grossesse Le nombre
modéré de grossesses sous infliximab recueillies prospectivement ayant abouti à
un nouveau-né vivant et dont l'issue est connue, comprenant environ 1 100
grossesses exposées au cours du premier trimestre, n'a pas révélé
d'augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né. Basé sur une
étude observationnelle d'Europe du Nord, un risque accru (OR, IC à 95 %; valeur
de p) de césariennes (1,50, 1,14-1,96 ; p = 0,0032), de naissances prématurées
(1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), d'enfants nés de petites tailles pour l'âge gestationnel
(2,79, 1,54-5,04 ; p = 0,0007), et de faible poids à la naissance (2,03,
1,41-2,94; p = 0,0002) a été observé chez les femmes exposées à l'infliximab
pendant la grossesse (270 grossesses, avec ou sans
immunomodulateurs/corticoïdes) par rapport aux femmes exposées uniquement aux
immunomodulateurs et /ou aux corticoïdes (6 460 grossesses). La contribution
potentielle de l'exposition à l'infliximab et/ou de la sévérité de la maladie
sous-jacente dans ces résultats demeure incertaine. En raison de
son inhibition du TNFα, l'infliximab administré pendant la grossesse
pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune
preuve de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été
rapportée lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite chez la
souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective l'activité
fonctionnelle du TNFα de la souris (voir rubrique Données de sécurité
préclinique). L'expérience
clinique disponible est limitée. L'infliximab ne doit être administré pendant
la grossesse qu'en cas de réelle nécessité. L'infliximab
traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons
jusqu'à 6 mois après la naissance. Après une exposition in utero à
l'infliximab, les nourrissons peuvent présenter un risque accru d'infections, y
compris des infections disséminées graves qui peuvent devenir fatales. Il n'est
pas recommandé d'administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux
nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant au moins 6 mois
après la naissance (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes
d'interactions). Des cas d'agranulocytose ont également été rapportés (voir
rubrique Effets indésirables). Allaitement On ne sait pas
si l'infliximab est excrété dans le lait maternel ou absorbé de manière
systématique après ingestion. Comme les immunoglobulines humaines sont
excrétées dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant au
moins 6 mois après le traitement par Zessly. Fertilité Les données
précliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de
l'infliximab sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (voir
rubrique Données de sécurité préclinique). |
|
Zessly peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements peuvent se produire suite à l'administration d'infliximab (voir rubrique Effets indésirables). |
Résumé du
profil de tolérance Les infections
des voies respiratoires hautes étaient l'effet indésirable (EI) le plus
fréquent lors des études cliniques, survenant chez 25,3 % des patients traités
par infliximab contre 16,5 % des patients du groupe
contrôle. Les effets indésirables les plus graves, associés à l'utilisation des
anti-TNF, rapportés avec l'infliximab, étaient une
réactivation de l'hépatite B, une insuffisance cardiaque congestive (ICC), des
infections graves (incluant sepsis, infections opportunistes et tuberculose),
des réactions sériques (réactions d'hypersensibilité retardée), des réactions
hématologiques, un lupus érythémateux disséminé/syndrome lupique, des troubles démyélisants, des troubles hépato-biliaires,
un lymphome, lymphome T hépatosplénique, une leucémie, un carcinome à cellules
de Merkel, un mélanome, une tumeur maligne pédiatrique, une sarcoïdose/réaction
de type sarcoïdosique, un abcès intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn)
et des réactions graves à la perfusion (voir rubrique Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi). Liste sous
forme de tableau des effets indésirables Le tableau 1
liste les EI basés sur l'expérience des études cliniques ainsi que les effets
indésirables, dont certains ayant une issue fatale, rapportés depuis la
commercialisation. Dans les études cliniques, au sein des systèmes
classe-organe, les effets indésirables ont été listés par fréquence en
utilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;
indéterminé (ne peut être évalué à partir des données disponibles). Au sein de
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés
suivant un ordre décroissant de gravité.
Description
de certaines réactions indésirables au médicament Réactions
liées à la perfusion Une réaction
liée à la perfusion était définie dans les études cliniques comme étant tout
événement apparaissant pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la
perfusion. Lors des études cliniques de Phase III, 18 % des patients traités
par infliximab comparés à 5 % des patients traités
par placebo ont présenté une réaction liée à la perfusion. Dans l'ensemble, une
proportion plus élevée de patients ayant reçu l'infliximab
en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux
patients ayant reçu l'infliximab avec un traitement
immunosuppresseur concomitant. Environ 3 % des patients ont arrêté leur
traitement en raison de réactions liées à la perfusion et tous se sont rétablis
avec ou sans traitement médical. Parmi les patients traités par infliximab et ayant eu une réaction à la perfusion lors du
traitement d'induction, jusqu'à la semaine 6, 27 % ont présenté une réaction à
la perfusion lors du traitement d'entretien, de la semaine 7 à la semaine 54.
Parmi les patients n'ayant pas eu de réaction à la perfusion lors du traitement
d'induction, 9 % ont présenté une réaction à la perfusion lors du traitement
d'entretien. Dans une étude
clinique menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les
perfusions ont été administrées sur 2 heures pour les 3 premières perfusions.
Pour les patients qui n'avaient pas présenté de réaction grave à la perfusion,
la durée des perfusions suivantes pouvait être raccourcie jusqu'à 40 minutes.
Dans cette étude, soixante-six pour cent des patients (686 sur 1 040) ont reçu
au moins une perfusion d'une durée raccourcie à 90 minutes ou moins et 44 % des
patients (454 sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie
à 60 minutes ou moins. Chez les patients traités par infliximab
qui ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie, des réactions à la
perfusion sont survenues chez 15 % des patients et des réactions sévères à la
perfusion sont survenues chez 0,4 % des patients. Lors d'une
étude clinique menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn, des réactions liées à la perfusion sont survenues
chez 16,6 % (27/163) des patients ayant reçu l'infliximab
en monothérapie, chez 5 % (9/179) des patients ayant reçu l'infliximab
en association avec l'azathioprine et chez 5,6 % (9/161)
des patients ayant reçu l'azathioprine en
monothérapie. Depuis la
commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant
?dèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été
associés à l'administration d'infliximab (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les
réactions à la perfusion suite à la ré-administration d'infliximab Une étude
clinique chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère a été conçue
pour évaluer l'efficacité et la tolérance à long-terme du traitement
d'entretien versus la réintroduction du traitement avec un schéma
d'induction du traitement par infliximab (maximum de
quatre perfusions aux semaines 0, 2, 6 et 14) suite à la reprise de la maladie.
Les patients ne recevaient aucun traitement immunosuppresseur concomitant. Dans
le bras réintroduction du traitement, 4 % (8/219) des patients ont présenté une
réaction grave à la perfusion versus < 1 % (1/222) en traitement
d'entretien. La majorité des réactions graves à la perfusion sont survenues au
cours de la seconde perfusion à la semaine 2. L'intervalle entre la dernière
dose d'entretien et la première dose de réintroduction du traitement variait
entre 35 et 231 jours. Les symptômes comprenaient, sans être exhaustif, une
dyspnée, une urticaire, un ?dème facial, et une hypotension. Dans tous les cas,
le traitement par infliximab a été interrompu et/ou
d'autres traitements ont été instaurés avec une résolution complète des signes
et des symptômes. Hypersensibilité
retardée Lors des
études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée étaient peu
fréquentes et sont survenues après des intervalles sans infliximab
de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis, des réactions
d'hypersensibilité retardée sont survenues précocement au cours du traitement.
Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie
accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un
prurit, un ?dème facial, un ?dème des mains ou des lèvres, une dysphagie, une
urticaire, un mal de gorge et une céphalée. Il n'y a pas
suffisamment de données sur l'incidence des réactions d'hypersensibilité
retardée après des intervalles sans infliximab de
plus de 1 an, mais des données limitées d'études cliniques suggèrent un risque
accru d'hypersensibilité retardée avec un accroissement de l'intervalle sans infliximab (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi). Lors d'une
étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de
la maladie de Crohn étaient traités par des
perfusions répétées, l'incidence des réactions de type réaction sérique était
de 2,4 %. Immunogénicité Les patients
qui ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab
étaient plus susceptibles (environ 2-3 fois) de développer des réactions liées
à la perfusion. Il s'est avéré que l'utilisation concomitante d'agents
immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion.
Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d'infliximab comprises entre 1 à 20 mg/kg, les anticorps
dirigés contre l'infliximab ont été détectés chez 14
% des patients sous traitement immunosuppresseur, et chez 24 % des patients
sans traitement immunosuppresseur. Chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en association avec le
méthotrexate, 8 % des patients présentaient des anticorps dirigés contre l'infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme
psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans méthotrexate, des anticorps sont
apparus en tout chez 15 % des patients (des anticorps sont apparus chez 4 % des
patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26 % des patients n'ayant pas reçu de
méthotrexate à l'inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un traitement d'entretien, des
anticorps anti-infliximab sont survenus chez 3,3 %
des patients sous traitement immunosuppresseur et chez 13,3 % des patients sans
traitement immunosuppresseur. Infections Tuberculose,
infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques
invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez
des patients ayant reçu l'infliximab. Certaines de
ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus
fréquemment rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la
pneumocystose, la candidose, la listériose et l'aspergillose (voir rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi). Lors des
études cliniques, 36 % des patients sous infliximab
ont été traités pour des infections contre 25 % des patients sous placebo. Lors des
études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence d'infections
sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients
traités par l'infliximab plus méthotrexate que dans
celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans les
notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas
d'infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents. Certains
cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des décès rapportés étaient associés
aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des
tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire
ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi). Tumeurs
malignes et troubles lymphoprolifératifs Lors
des études cliniques avec l'infliximab dans
lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit 5 494 années-patients, 5 cas de
lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont
été détectés versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse
chez les 1 600 patients traités par le placebo soit 941 années patients. Lors du suivi
à long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab,
soit 6 234 années-patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de
tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés. Des cas de
tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés dans le
cadre de la commercialisation (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi). Dans une étude
clinique exploratoire impliquant des patients atteints d'une BPCO modérée à
sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients
adultes ont été traités par infliximab à des doses
similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies
malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane de suivi était de 0,8 an
(incidence 5,7 % [IC à 95 % : 2,65 %-10,6 %]. Il a été rapporté une pathologie
maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 an ;
incidence 1,3 % [IC à 95 % : 0,03 %-7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes
se sont développées dans le poumon ou le cerveau et les voies aéro-digestives
supérieures. Une étude de
cohorte rétrospective basée sur la population générale a montré une
augmentation de l'incidence des cancers du col de l'utérus chez les femmes
atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab
comparées aux patientes naïves de produits biologiques ou à la population
générale, y compris chez les femmes de plus de 60 ans (voir rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi). De plus,
depuis la commercialisation, des cas de lymphome T hépatosplénique ont été
rapportés chez des patients traités par infliximab,
une grande majorité de ces cas survenant dans la maladie de Crohn
et la rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux chez des adolescents
ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance
cardiaque Dans une étude
de Phase II évaluant l'infliximab dans l'ICC, une
mortalité plus élevée due à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été
constatée chez les patients traités par infliximab, notamment
chez ceux traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c'est-à-dire deux fois
la dose maximale recommandée). Dans cette étude, 150 patients atteints d'ICC de
classe III-IV selon NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 35
%) ont été traités par 3 perfusions d'infliximab à 5
mg/kg, 10 mg/kg, ou par du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38ème
semaine, 9 des 101 patients traités par infliximab (2
à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe
placebo. Atteintes hépato-biliaires Lors des
études cliniques, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été
observées chez des patients ayant reçu l'infliximab,
sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des élévations d'ALAT ≥
5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des
élévations d'aminotransférases ont été observées
(ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu l'infliximab que ceux des groupes de contrôle, qu'ils aient
été traités par infliximab en monothérapie ou en
association avec d'autres agents immunosuppresseurs. La plupart des valeurs
anormales d'aminotransférases étaient transitoires ;
cependant, un petit nombre de patients ont connu des élévations plus
prolongées. En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT
et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou
revenaient à la normale qu'ils continuaient le traitement par infliximab, l'arrêtaient ou qu'on leur changeait leur
traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, des
cas de jaunisse et d'hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d'une
hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous infliximab (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi). Tableau 2 Proportion de patients avec une activité des
ALAT augmentée lors des études cliniques
1. Les
patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous infliximab ont reçu en même temps de l'infliximab
et du méthotrexate. 2. Les
patients sous placebo dans les deux études de phase III dans la maladie de Crohn ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis ont reçu du placebo
durant la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe d'entretien
par placebo et par la suite transférés dans le groupe infliximab
ont été inclus dans le groupe infliximab pour
l'analyse des ALAT. Dans l'étude de phase IIIb menée
chez les patients atteints de la maladie de Crohn,
les patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'azathioprine
comme traitement de contrôle actif en plus des perfusions de placebo d'infliximab. 3. Nombre
de patients évalués pour les ALAT. 4. La
période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités. Anticorps
antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN) Lors des
études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN négatifs avant le traitement,
ont développé des AAN pendant l'étude, contre environ un cinquième des patients
traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été
détectés chez environ 17 % des patients traités par infliximab
contre 0 % des patients traités par placebo. À la dernière évaluation, 57 % des
patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes type lupus
restent cependant peu fréquents (voir rubrique Mises en garde spéciales et
précautions d'emploi). Population
pédiatrique Chez les
patients atteints d'arthrite rhumatoïde juvénile L'infliximab a été étudié lors d'une étude clinique chez 120
patients (moyenne d'âge : 4-17 ans) atteints d'arthrite rhumatoïde juvénile
active malgré un traitement par méthotrexate. Les patients ont reçu 3 ou 6
mg/kg d'infliximab à raison de 3 doses d'induction
(aux semaines 0, 2, 6 ou aux semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d'un
traitement d'entretien toutes les 8 semaines, en association avec le
méthotrexate. Réactions à
la perfusion Immunogénicité Infections Population
pédiatrique atteinte de maladie de Crohn Les effets
indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints
de maladie de Crohn (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques) que chez les adultes atteints de maladie de Crohn : anémie (10,7 %), sang dans les selles (9,7 %),
leucopénie (8,7 %), bouffée vasomotrice (8,7 %), infection virale (7,8 %),
neutropénie (6,8 %), infection bactérienne (5,8 %), et réactions allergiques
des voies respiratoires (5,8 %). De plus, des fractures osseuses (6,8%) ont été
rapportées, mais aucune relation de cause à effet n'a été établie. D'autres
effets spécifiques sont discutés ci-dessous. Réactions
liées à la perfusion Dans l'étude
dans la maladie de Crohn pédiatrique, 17,5 % des
patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la perfusion. Il
n'y a pas eu de réactions sévères à la perfusion, et 2 sujets dans l'étude dans
la maladie de Crohn pédiatrique ont eu des réactions
anaphylactiques non sévères. Immunogénicité Des anticorps
anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9 %)
enfants. Infections Population
pédiatrique atteinte de rectocolite hémorragique Dans
l'ensemble, les réactions indésirables rapportées dans l'étude dans la
rectocolite hémorragique pédiatrique et dans les études dans la rectocolite
hémorragique chez l'adulte étaient généralement cohérentes. Dans l'étude dans
la rectocolite hémorragique pédiatrique, les réactions indésirables les plus
fréquentes étaient : infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite,
douleur abdominale, fièvre et maux de tête. L'évènement indésirable le plus
fréquent était l'aggravation de la rectocolite hémorragique, dont l'incidence était
plus importante chez les patients traités toutes les 12 semaines que chez les
patients traités toutes les 8 semaines. Réactions
liées à la perfusion Immunogénicité Infections Dans cette
étude, il y avait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de
6 à 11 ans (45/60 [75 %]) versus 15/60 [25 %]). Bien que le nombre de
patients dans chacun des sous-groupes soit insuffisant pour tirer des
conclusions définitives sur les effets de l'âge sur la tolérance, une
proportion plus importante d'effets indésirables graves et d'arrêt d'étude pour
cause d'effets indésirables a été rapportée chez les patients les plus jeunes
que chez les patients les plus âgés. Bien que la proportion d'infections soit
aussi plus élevée chez les patients les plus jeunes, en ce qui concerne les
infections graves, leur proportion était similaire dans les deux groupes d'âge.
Dans l'ensemble, les proportions d'effets indésirables et de réactions à la
perfusion étaient similaires entre les groupes d'âge de 6 à 11 ans et 12 à 17
ans. Expérience
post-commercialisation Depuis la
commercialisation des effets indésirables spontanés sévères avec l'infliximab chez les enfants ont inclus des tumeurs malignes
comprenant des lymphomes T hépatospléniques, des anomalies transitoires des
enzymes hépatiques, des syndromes type lupus, et des auto-anticorps positifs
(voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets
indésirables). Informations
supplémentaires concernant des populations spéciales Sujets âgés Déclaration
des effets indésirables suspectés La déclaration
des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable
suspecté via le système national de
déclaration - voir Annexe V. |
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Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Des doses uniques allant jusqu'à 20 mg/kg ont été administrées sans effets toxiques. |
Classe
pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant
des Tumeurs alpha (TNFα), code ATC : L04AB02. Zessly est un
médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le
site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Mécanisme
d'action L'infliximab
est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande
affinité à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNFα mais
pas à la lymphotoxine α (TNFβ). Effets
pharmacodynamiques L'infliximab
inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans une grande variété de tests
biologiques in vitro. L'infliximab a prévenu la maladie chez les souris
transgéniques qui développent une polyarthrite suite à l'expression de
TNFα humain et lorsqu'il est administré après l'apparition de la maladie,
il a permis aux articulations lésées de cicatriser. In vivo,
l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain,
processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNFα. Des
concentrations élevées en TNFα ont été trouvées dans les articulations des
patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une
activité élevée de la maladie. Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement
par infliximab diminue l'infiltration de cellules inflammatoires dans les
parties inflammatoires de l'articulation ainsi que l'expression des molécules
d'adhésion cellulaires, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire.
Après traitement par infliximab, les patients ont présenté des taux sériques
diminués d'interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP), et des taux
augmentés d'hémoglobine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
qui avaient une hémoglobinémie réduite, par rapport aux valeurs de base. Par
ailleurs, il n'y a pas eu de diminution du taux circulant de lymphocytes, ni de
la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro par
comparaison aux cellules des patients non traités. Chez les patients atteints
de psoriasis, le traitement par infliximab a conduit à une diminution de
l'inflammation de l'épiderme et à une normalisation de la différenciation des
kératinocytes des plaques de psoriasis. Dans le rhumatisme psoriasique, un traitement
à court terme par infliximab a réduit le nombre de cellules T et de vaisseaux
sanguins dans le synovium et la peau psoriasique. L'examen
histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après
administration d'infliximab, a révélé une importante réduction du TNFα
décelable. Le traitement par infliximab des patients atteints de la maladie de
Crohn est également accompagné d'une réduction importante du marqueur sérique
de l'inflammation généralement élevé, la CRP. Les numérations leucocytaires
périphériques totales n'ont été que peu affectées chez les patients traités par
infliximab, bien que des modifications par rapport aux valeurs normales des
lymphocytes, monocytes et neutrophiles aient été observées. La numération des
mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab
a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des
patients non traités, et aucune altération importante de la production de
cytokines par les mononucléaires (PBMC) n'a été observée à la suite du
traitement par infliximab. D'après l'analyse des mononucléaires de la lamina
propria obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par
infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d'exprimer le
TNFα et l'interféron-?. Des études histologiques complémentaires ont
montré que le traitement par infliximab réduisait l'infiltration des cellules
inflammatoires dans les zones atteintes de l'intestin ainsi que la présence de
marqueurs d'inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la
muqueuse intestinale ont démontré une cicatrisation des muqueuses chez les
patients traités par infliximab. Efficacité
et sécurité cliniques Polyarthrite
rhumatoïde chez l'adulte L'efficacité
de l'infliximab a été évaluée lors de deux études cliniques pivot,
multicentriques, randomisées, en double-aveugle. Dans les deux études,
l'utilisation concomitante de doses stables d'acide folique, de corticoïdes
oraux (≤ 10 mg/jour) et/ou de médicaments anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS) était permise. Les critères
d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes évaluée
selon ceux de l'American College of Rheumatology (ACR20 dans l'étude 1 [décrite
ci-dessous], landmark ACR- N pour l'étude 2 [décrite ci-dessous]), la
prévention de la destruction articulaire et l'amélioration des capacités
fonctionnelles. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au
moins équivalente à une amélioration de 20 % (ACR20) du nombre d'articulations
enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants : (1) évaluation
globale par le médecin, (2) évaluation globale par le patient, (3) mesure de la
capacité fonctionnelle, (4) échelle visuelle analogique de la douleur et (5)
vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de la protéine C réactive. L'ACR-N
utilise les mêmes critères que l'ACR20, calculé en prenant le plus faible
pourcentage d'amélioration dans le nombre d'articulations enflées,
d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 composants restants de
la réponse ACR. La destruction articulaire (érosion et pincement de
l'interligne articulaire) des mains et des pieds était mesurée par l'évolution
par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der
Heijde (0-440). Le Health Assessment Questionnaire (HAQ ; échelle 0-3) était
utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités fonctionnelles par
rapport aux valeurs initiales. L'étude 1 a
évalué les réponses aux semaines 30, 54 et 102 dans le cadre d'une étude contrôlée
versus placebo chez 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde
active malgré un traitement par méthotrexate. Environ 50 % des patients
présentaient une capacité fonctionnelle de classe III. Les patients recevaient
soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6,
puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients recevaient des doses stables
de méthotrexate (en moyenne 15 mg/semaine) pendant 6 mois avant leur inclusion
et étaient maintenus à des doses stables pendant l'étude. Les
résultats à la semaine 54 (ACR20, score total de Sharp modifié par van der
Heijde et HAQ) sont présentés dans le Tableau 3. De meilleures réponses
cliniques (ACR50 et ACR70) ont été observées dans tous les groupes traités par
l'infliximab aux semaines 30 et 54 par rapport au méthotrexate seul. Une réduction
de la vitesse de progression de la destruction articulaire (érosion et
pincement de l'interligne articulaire) a été observée dans tous les groupes
traités par l'infliximab à la semaine 54 (Tableau 3). Les effets
observés à la semaine 54 ont été maintenus jusqu'à la semaine 102. En raison
d'un certain nombre de sorties d'étude, l'importance de la différence des
effets observés dans les groupes traités avec l'infliximab par rapport au méthotrexate
seul ne peut pas être définie. Tableau 3
b. Toutes doses d'infliximab confondues administrées en association avec le méthotrexate et l'acide folique et pour certains avec des corticoïdes et/ou des AINS. c. p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs. placebo d. Plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante. e. HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l'invalidité est importante. L'étude 2 a
évalué les réponses à la semaine 54 chez 1 004 patients naïfs au méthotrexate
présentant une polyarthrite rhumatoïde active dans sa forme débutante (durée de
la maladie ≤ 3 ans, durée médiane de 0,6 ans) active (nombre médian
d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31). Tous les
patients ont reçu du méthotrexate (optimisé à 20 mg/semaine à la semaine 8) et,
soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2, et 6
puis toutes les 8 semaines. Après 54
semaines de traitement, comparées au méthotrexate seul, toutes les doses
d'infliximab + méthotrexate ont conduit à une meilleure amélioration
statistiquement significative des signes et symptômes mesurée par la proportion
de patients qui ont répondu à l'ACR20, 50 et 70. Dans l'étude
2, plus de 90 % des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables. Le
ralentissement du taux de progression des dommages structuraux a été observé
aux semaines 30 et 54 dans les groupes de traitement infliximab + méthotrexate,
comparé au méthotrexate seul. Tableau 4
b) Plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante. c) HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l'invalidité est importante. d) p = 0,030 et < 0,001 pour les groupes de traitement 3 mg/kg et 6 mg/kg respectivement vs. placebo + MTX. Les données
soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent
des études 1, 2 et 3. L'étude 3 était une étude de tolérance randomisée,
multicentrique, en double-aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Sur
l'un des bras de l'étude (groupe 2, n = 329), les patients qui avaient une
réponse inadéquate étaient autorisés à des ajustements de dose par paliers de
1,5 mg/kg, à partir de 3 jusqu'à 9 mg/kg. La majorité (67 %) de ces patients
n'ont pas nécessité d'ajustement de dose. Parmi les patients qui ont nécessité
un ajustement de dose, 80 % ont obtenu une réponse clinique et la majorité
d'entre eux (64 %) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg. Maladie
de Crohn chez l'adulte Traitement
d'induction dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère L'efficacité
d'un traitement par infliximab constitué d'une dose unique a été évaluée chez
108 patients atteints de la maladie de Crohn active (Indice d'Activité de la
Maladie de Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) lors d'une étude dose-réponse,
randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo. Parmi ces 108
patients, 27 avaient été traités à la dose recommandée de 5 mg/kg d'infliximab.
Tous les patients n'avaient pas eu de réponse satisfaisante aux traitements
conventionnels préalables. Une utilisation concomitante de doses stables de
produits conventionnels étant autorisée, 92 % des patients ont continué à
prendre ces traitements. Le principal
critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse
clinique, définie comme une diminution du CDAI ≥ 70 points par rapport à la
valeur de départ lors de l'évaluation de la semaine 4, et n'ayant pas fait
l'objet d'une augmentation de la prise des médicaments ou d'une chirurgie liée
à la maladie de Crohn. Les patients ayant répondu à la semaine 4 ont été suivis
jusqu'à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la
proportion de patients en phase de rémission clinique à la semaine 4 (CDAI <
150) et la réponse clinique à terme. À la semaine
4, après administration d'une dose unique, 22/27 (81 %) patients traités par
infliximab à la dose de 5 mg/kg ont montré une réponse clinique versus 4/25
(16 %) patients sous placebo (p < 0,001). De même, à la semaine 4, 13/27 (48
%) patients traités par infliximab présentaient une rémission clinique (CDAI
< 150) contre 1/25 (4 %) patient sous placebo. Une réponse était observée
dans un délai de 2 semaines, avec une réponse maximale à 4 semaines. Lors de la
dernière visite à 12 semaines, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab
présentaient toujours une réponse. Traitement
d'entretien dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère chez l'adulte L'efficacité
de perfusions répétées d'infliximab a été évaluée au cours d'une étude clinique
de 1 an (étude 4). Un total de 573 patients atteints de la maladie de Crohn
active modérée à sévère (CDAI ≥ 220 ≤ 400) ont reçu une perfusion
unique de 5 mg/kg à la semaine 0. Sur les 580 patients inclus, 178 (30,7 %)
étaient définis comme ayant une maladie sévère (score CDAI > 300 avec un
traitement concomitant par corticoïde et/ou immunosuppresseur) et
correspondaient à la population définie dans l'indication (voir rubrique Indications
thérapeutiques). À la semaine 2, la réponse clinique de tous les patients a
été évaluée et les patients ont été randomisés dans l'un des 3 groupes de
traitement : un groupe placebo, un groupe à la dose d'entretien de 5 mg/kg et
un groupe à la dose d'entretien de 10 mg/kg. Les 3 groupes ont reçu des
perfusions répétées aux semaines 2, 6, puis toutes les 8 semaines. Sur les 573
patients randomisés, 335 (58 %) ont présenté une réponse clinique à la semaine
2. Ces patients ont été classés dans le groupe des répondeurs à la semaine 2 et
ont été inclus à l'analyse principale (voir Tableau 5). Parmi les patients
classés comme non répondeurs à la semaine 2, 32 % (26/81) du groupe d'entretien
recevant le placebo et 42 % (68/163) du groupe infliximab ont présenté une
réponse clinique à la semaine 6. Par la suite, il n'y avait pas de différence
entre les groupes dans le nombre de répondeurs tardifs. Les critères
d'évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission clinique
(CDAI < 150) à la semaine 30 et le délai de perte de réponse tout au long
des 54 semaines. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine
6. Tableau 5
b) CDAI < 150 aux semaines 30 et 54, et sans administration de corticoïdes au cours des 3 mois précédant la semaine 54 parmi les patients qui recevaient des corticoïdes au début de l'étude. À partir de la
semaine 14, les patients qui avaient répondu au traitement, mais qui ont par la
suite perdu leur bénéfice clinique, ont été autorisés à prendre une dose de 5
mg/kg d'infliximab supérieure à celle qui leur avait été initialement
attribuée. Quatre-vingt-neuf pour cent (50/56) des patients ayant perdu la
réponse clinique pendant le traitement d'entretien par 5 mg/kg d'infliximab
après la semaine 14 ont répondu au traitement par 10 mg/kg d'infliximab. Une
amélioration des paramètres de qualité de vie et une diminution des
hospitalisations dues à la maladie ainsi que le recours aux corticoïdes ont été
observés chez les groupes de traitement d'entretien par infliximab comparés au
groupe d'entretien par placebo aux semaines 30 et 54. L'infliximab
avec ou sans azathioprine a été évalué lors d'une étude clinique randomisée, en
double aveugle, versus un comparateur actif (SONIC) chez 508 patients
adultes atteints de la maladie de Crohn dans sa forme modérée à sévère (CDAI ≥
220 ≤ 450), naïfs d'agents biologiques ainsi que d'immunosuppresseurs et
dont la durée médiane de la maladie était de 2,3 ans. À l'inclusion 27,4 % des
patients recevaient des corticoïdes par voie systémique, 14,2 % du budésonide
et 54,3 % du 5-ASA. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'azathioprine
en monothérapie, soit de l'infliximab en monothérapie ou de l'infliximab et de
l'azathioprine en association. L'infliximab a été administré à la dose de 5
mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines. L'azathioprine a été
donnée à une dose de 2,5 mg/kg par jour. Le critère
principal de l'étude était la rémission clinique sans corticoïde à la semaine
26, défini par des patients en rémission clinique (CDAI < 150) qui n'ont pas
reçu de corticoïde oral (prednisolone ou équivalent) ou de budésonide à une
dose > 6 mg/jour pendant au moins 3 semaines. Voir les résultats dans le
Tableau 6. La proportion de patients avec une cicatrisation des muqueuses à la
semaine 26 était significativement plus élevée dans le groupe infliximab et
azathioprine en association (43,9 %, p < 0,001) et le groupe infliximab en
monothérapie (30,1 %, p = 0,023) que dans le groupe azathioprine en
monothérapie (16,5 %). Tableau 6
Des tendances
similaires dans l'obtention d'une rémission clinique sans corticoïde ont été observées
à la semaine 50. De plus, une amélioration de la qualité de vie mesurée par
IBDQ a été observée avec l'infliximab. Traitement
d'induction dans la maladie de Crohn active, fistulisée L'efficacité a
été évaluée lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus
placebo chez 94 patients présentant une maladie de Crohn fistulisée qui
avaient des fistules présentes depuis au moins 3 mois. Trente et un de ces
patients ont été traités avec 5 mg/kg d'infliximab. Environ 93 % des patients
avaient reçu préalablement un traitement antibiotique ou immunosuppresseur. L'utilisation
concomitante de doses stables de traitements conventionnels étant autorisée, et
83 % des patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces traitements. Les
patients ont reçu trois doses de placebo ou d'infliximab aux semaines 0, 2 et
6. Le suivi des patients s'est poursuivi pendant 26 semaines. Le principal
critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse
clinique, définie comme une réduction ≥ 50 % par rapport à la valeur de
départ du nombre de fistules s'évacuant sur légère compression sur au moins
deux visites consécutives (à 4 semaines d'intervalle), sans augmentation de
prise de médicaments ou chirurgie liée à la maladie de Crohn. Soixante huit
pour cent (21/31) des patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont
répondu contre 26 % (8/31) des patients sous placebo (p = 0,002). Le délai
moyen de survenue de la réponse a été de 2 semaines dans le groupe traité par
infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. En outre, la
fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55 % des patients recevant
de l'infliximab, contre 13 % des patients traités par placebo (p = 0,001). Traitement
d'entretien dans la maladie de Crohn active, fistulisée L'efficacité
de perfusions répétées d'infliximab chez les patients atteints de la maladie de
Crohn fistulisée a été évaluée au cours d'une étude clinique qui a duré un an
(étude clinique 5). Un total de 306 patients ont reçu 3 doses de 5 mg/kg
d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. A l'inclusion, 87 % des patients avaient
des fistules périanales, 14 % des fistules abdominales, 9 % des fistules
rectovaginales. Le score CDAI médian était de 180. À la semaine 14, la réponse
clinique a été évaluée chez 282 patients qui ont été randomisés pour recevoir
soit du placebo, soit 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la
semaine 46. Le critère
d'évaluation principal qui était le délai entre la randomisation et la perte de
réponse (voir Tableau 7) a été analysé chez les répondeurs à la semaine 14
(195/282). Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6. Tableau 7
b) Absence totale de fistules avec écoulement. À partir de la
semaine 22, les patients qui avaient initialement répondu au traitement, mais
qui ont par la suite perdu leur réponse, ont été éligibles à un nouveau
traitement actif toutes les 8 semaines à une dose de 5 mg/kg d'infliximab
supérieure à celle qui leur avait été initialement attribuée. Chez les patients
du groupe traités par 5 mg/kg d'infliximab ayant changé de traitement en raison
d'une perte de réponse sur les fistules après la semaine 22, 57 % (12/21) ont
répondu au nouveau traitement par 10 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines. Aucune
différence significative n'a été observée entre le placebo et l'infliximab pour
ce qui est de la proportion de patients ayant eu toutes leurs fistules
maintenues fermées tout au long des 54 semaines, les symptômes tels que
proctalgies, abcès et infection du tractus urinaire ou l'apparition de nouvelles
fistules développées au cours du traitement. Le traitement
d'entretien par infliximab toutes les 8 semaines a réduit significativement les
hospitalisations et les interventions chirurgicales dues à la maladie par
rapport au placebo. Par ailleurs, une diminution de la prise de corticoïdes et
des améliorations de la qualité de vie ont été observées. Rectocolite
hémorragique chez l'adulte L'efficacité
et la tolérance de l'infliximab ont été évaluées au cours de deux études
cliniques (études 6 et 7) randomisées, en double-aveugle, contre placebo, chez
des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère
(score de Mayo de 6 à 12 dont un score ≥ 2 pour l'endoscopie) ayant une
réponse clinique inadéquate aux traitements conventionnels [corticoïdes oraux,
aminosalicylates et/ou immunomodulateurs (6-mercaptopurine, azathioprine)]. Des
doses stables concomitantes d'aminosalicylates oraux, de corticoïdes, et/ou
d'immunomodulateurs étaient autorisées. Dans les deux études, les patients
étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, soit de l'infliximab 5 mg/kg
ou infliximab 10 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et dans l'étude 6 aux
semaines 30, 38, et 46. Une réduction des corticoïdes était permise après la
semaine 8. Tableau 8
L'efficacité
de l'infliximab a été évaluée dans l'étude 6 durant 54 semaines. À la semaine
54, la proportion de patients dans le groupe infliximab toutes doses confondues
ayant montré une réponse clinique est de 44,9 % comparé à 19,8 % dans le groupe
placebo (p < 0,001). Le taux de rémission clinique et de cicatrisation des
muqueuses est plus important dans le groupe de patients recevant de
l'infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 54
(34,6 % vs. 16,5 %, p < 0,001 et 46,1 % vs 18,2 %, p < 0,001,
respectivement). Les proportions de patients en réponse durable ou rémission
durable à la semaine 54, étaient plus élevées dans le groupe infliximab toutes
doses confondues comparé au groupe placebo (37,9 % vs. 14,0 %, p <
0,001 ; et 20,2 % vs 6,6 %, p < 0,001, respectivement). Un taux plus
élevé de patients était susceptible d'arrêter les corticoïdes tout en restant
en rémission clinique dans le groupe infliximab toutes doses confondues comparé
au groupe placebo à la semaine 30 (22,3 % vs. 7,2 %, p < 0,001,
données poolées de l'étude 6 et de l'étude 7) comme à la semaine 54 (21,0 % vs.
8,9 %, p = 0,022, données de l'étude 6). Les données
poolées issues de l'étude 6 et de l'étude 7, et leurs extensions, analysées
depuis l'inclusion et ceci pendant 54 semaines, ont montré, sous traitement par
infliximab, une réduction des hospitalisations et des actes chirurgicaux
imputables à la rectocolite hémorragique. Le nombre d'hospitalisations liées à
la rectocolite hémorragique était significativement plus faible dans les
groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo
(nombre moyen d'hospitalisations pour 100 patients-années : 21 et 19 vs. 40
dans le groupe placebo ; p = 0,019 et p = 0,007, respectivement). Le nombre
d'actes chirurgicaux liés à la rectocolite hémorragique était également plus
faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le
groupe placebo (nombre moyen d'actes chirurgicaux pour 100 patients-années : 22
et 19 vs. 34 ; p = 0,145 et p = 0,022, respectivement). La proportion
de patients ayant subi une colectomie à n'importe quel moment durant les 54
semaines qui ont suivi la première perfusion du produit à l'étude, a été
déterminée et poolée à partir de l'étude 6 et de l'étude 7 et leurs extensions.
Moins de patients ont subi de colectomie dans le groupe de traitement par
infliximab 5 mg/kg (28/242 ou 11,6 % [NS]) et dans le groupe de traitement par
infliximab 10 mg/kg (18/242 ou 7,4 % [p = 0,011]) que dans le groupe placebo
(36/244 ; 14,8 %). La réduction
de l'incidence de la colectomie a été également évaluée dans une autre étude
randomisée en double-aveugle chez des patients hospitalisés (n = 45) ayant une
rectocolite hémorragique modérée à sévère qui n'ont pas répondu aux corticoïdes
intraveineux et qui étaient par conséquent à un risque plus élevé de
colectomie. Un nombre significativement plus faible de colectomies est apparu
au cours des 3 mois d'étude chez les patients qui ont reçu une dose unique de 5
mg/kg d'infliximab en comparaison aux patients qui ont reçu du placebo (29,2 % vs.
66,7 % respectivement, p = 0,017). Dans l'étude 6
et l'étude 7, l'infliximab a amélioré la qualité de vie des patients, ce qui a
été confirmé à la fois par une amélioration statistiquement significative d'un
outil de mesure spécifique à la maladie, l'IBDQ et par l'amélioration de la
forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items. Spondylarthrite ankylosante chez l'adulte L'efficacité
et la tolérance de l'infliximab ont été évaluées au cours de deux études
(études 8 et 9) multicentriques, en double-aveugle, contrôlées contre placebo
chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] score ≥ 4 et
douleur rachidienne ≥ 4 sur une échelle de 1-10). Dans la
première étude (étude 8), qui a eu une phase en double-aveugle de 3 mois, 70
patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2,
6 (35 patients dans chaque groupe). À la semaine 12, les patients du groupe
placebo ont changé leur traitement pour de l'infliximab 5 mg/kg toutes les 6
semaines jusqu'à la semaine 54. Après la première année de l'étude, 53 patients
ont poursuivi une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 102. Dans
la seconde étude clinique (étude 9), 279 patients ont été randomisés pour
recevoir soit du placebo (Groupe 1, n = 78), soit 5 mg/kg d'infliximab (groupe
2, n = 201) aux semaines 0, 2 et 6 puis toutes les 6 semaines jusqu'à la
semaine 24. Ensuite, tous les patients ont poursuivi sous infliximab toutes les
6 semaines jusqu'à la semaine 96. Les patients du Groupe 1 ont reçu 5 mg/kg
d'infliximab. Dans le Groupe 2, à partir de la perfusion de la semaine 36, les
patients qui avaient un BASDAI ≥ 3 lors de deux visites consécutives, ont
reçu alors 7,5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 96. Dans la
seconde étude clinique (étude 9), l'amélioration des signes et symptômes était
observée dès la semaine 2. À la semaine 24, le nombre de répondeurs ASAS 20
était de 15/78 (19 %) dans le groupe placebo, et de 123/201 (61 %) dans le
groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,001). Dans le groupe 2, 95 patients ont
poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. À la semaine 102, 80 patients
étaient toujours sous traitement par infliximab et parmi eux, 71 (89 %) étaient
répondeurs ASAS 20. Dans la
première étude (étude 8), l'amélioration des signes et symptômes était
également observée dès la semaine 2. À la semaine 12, le nombre de répondeurs
BASDAI 50 était de 3/35 (9 %) dans le groupe placebo, et de 20/35 (57 %) dans
le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,01). 53 patients ont poursuivi à 5 mg/kg
toutes les 6 semaines. À la semaine 102, 49 patients étaient toujours sous
traitement par infliximab et parmi eux, 30 (61 %) étaient répondeurs BASDAI 50. Dans les deux
études, la fonction physique et la qualité de vie mesurées par BASFI et la
composante physique du score SF-36 ont été également améliorées de façon significative. Rhumatisme
psoriasique chez l'adulte L'efficacité
et la tolérance ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en
double-aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de
rhumatisme psoriasiques (études 10 et 11). Dans la
première étude clinique (étude 10), l'efficacité et la tolérance de
l'infliximab ont été étudiées chez 104 patients atteints d'un rhumatisme
psoriasique polyarticulaire actif. Durant la phase de 16 semaines en
double-aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo
aux semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients dans chaque groupe). À partir de la
semaine 16, les patients sous placebo ont été transférés dans le groupe de
traitement par infliximab et tous les patients ont reçu par la suite 5 mg/kg
d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46. Après la première
année de l'étude, 78 patients ont poursuivi dans une phase d'extension en
ouvert jusqu'à la semaine 98. Dans la
seconde étude clinique (étude 11), l'efficacité et la tolérance de l'infliximab
ont été étudiées chez 200 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique actif (≥
5 articulations enflées et ≥ 5 articulations douloureuses). Quarante-six
pour cent des patients avaient des doses stables de méthotrexate (≤ 25
mg/semaine). Durant la phase de 24 semaines en double-aveugle, les patients ont
reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22
(100 patients dans chaque groupe). À la semaine 16, 47 patients sous placebo
ayant < 10 % d'amélioration par rapport à l'inclusion en ce qui concerne les
articulations enflées et douloureuses sont passés dans le groupe d'induction
avec infliximab (échappement précoce). À la semaine 24, tous les patients sous
placebo passèrent dans le groupe d'induction avec infliximab. L'administration
chez tous les patients se poursuivit jusqu'à la semaine 46. Les résultats
clés d'efficacité pour l'étude 10 et l'étude 11 chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique actif sont montrés dans le Tableau 9 ci-après : Tableau 9
a) Les données à la semaine 98 pour l'étude 10 comprennent les patients sous placebo qui sont passés sous infliximab et ceux sous infliximab qui sont entrés dans la phase d'extension en ouvert. b) Basés sur les patients ayant un PASI ≥ 2,5 à l'inclusion pour l'étude 10, et les patients ayant un psoriasis impliquant une surface corporelle ≥ 3 % à l'inclusion pour l'étude 11. ** La réponse PASI 75 pour l'étude 10 n'était pas incluse en raison d'un N faible ; p < 0,001 pour l'infliximab vs. placebo à la semaine 24 pour l'étude 11. Dans l'étude
10 et l'étude 11 chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique actif,
les réponses cliniques ont été observées dès la semaine 2 et ont été maintenues
respectivement tout au long des semaines 98 et 54. L'efficacité a été démontrée
avec ou sans méthotrexate en association. Des réductions des paramètres
caractéristiques de l'activité du rhumatisme psoriasique dans ses
manifestations périphériques (comme le nombre d'articulations enflées, le
nombre d'articulations douloureuses/sensibles, de dactylites et la présence
d'enthésite) ont été observées chez les patients du groupe infliximab. Les
changements radiographiques ont été évalués dans l'étude 11. Des radiographies
des mains et des pieds ont été réalisées au début de l'étude, puis aux semaines
24 et 54. Le traitement par infliximab a ralenti la destruction articulaire
périphérique comparé au traitement par placebo à la semaine 24 du critère
principal d'évaluation, mesuré par la variation du score vdH-S total modifié
par rapport aux valeurs initiales (le score moyen ± SD a été de 0,82 ± 2,62
dans le groupe placebo contre -0,70 ± 2,53 dans le groupe infliximab ; p <
0,001). Dans le groupe infliximab, la variation moyenne du score vdH-S total
modifié est restée inférieure à 0 à la semaine d'évaluation 54. Les patients
du groupe infliximab ont montré une amélioration significative des capacités
fonctionnelles mesurée par le HAQ. Une amélioration significative de la qualité
de vie a aussi bien été démontrée que mesurée par les scores résumés des
composantes physiques et mentales du SF-36 dans l'étude 11. Psoriasis
chez l'adulte L'efficacité
de l'infliximab a été évaluée au cours de deux études multicentriques,
randomisées, en double-aveugle (études 12 et 13). Les patients dans les deux
études avaient du psoriasis en plaques (≥ 10 % de la surface corporelle et
un score Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12). Le
critère principal dans les deux études était le pourcentage de patients qui
avaient amélioré de 75 % leur PASI entre l'inclusion et la semaine 10. L'étude 12 a
évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249
patients atteints de psoriasis en plaques qui avaient reçu auparavant une
puvathérapie ou un traitement systémique. Les patients ont reçu des perfusions
d'infliximab soit de 3 ou 5 mg/kg soit de placebo aux semaines 0, 2 et 6. Les
patients ayant un score PGA [Physician Global Assessment] ≥ 3
étaient éligibles pour une perfusion supplémentaire du même traitement à la
semaine 26. Dans l'étude
12 chez les patients atteints de psoriasis en plaques, la proportion de patients
ayant eu une réponse PASI 75 à la semaine 10 était de 71,7 % dans le groupe
infliximab 3 mg/kg, 87,9 % dans le groupe infliximab 5 mg/kg, et 5,9 % dans le
groupe placebo (p < 0,001). À la semaine 26, vingt semaines après la
dernière dose d'induction, 30 % des patients dans le groupe infliximab 5 mg/kg
et 13,8 % des patients dans le groupe infliximab 3 mg/kg étaient répondeurs
PASI 75. Entre les semaines 6 et 26, les symptômes du psoriasis sont
progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de la maladie de >
20 semaines. Aucun rebond n'a été observé. L'étude 13 a
évalué l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab
chez 378 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients ont reçu des
perfusions de 5 mg/kg d'infliximab ou de placebo aux semaines 0, 2 et 6 suivies
d'un traitement d'entretien toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 22 dans le
groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 pour le groupe infliximab. À la semaine
24, le groupe placebo est passé dans le groupe d'induction par infliximab (5
mg/kg) puis dans le groupe d'entretien par infliximab (5 mg/kg). L'état des
ongles dans le psoriasis a été évalué en utilisant le Nail Psoriasis
Severity Index (NAPSI). 71,4 % des patients avaient reçu un traitement
antérieur par puvathérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine, bien
qu'ils n'aient pas été nécessairement résistants à ces traitements. Les
résultats clés sont présentés dans le Tableau 10. Tableau 10
b n = 292. c L'analyse était basée sur les sujets qui avaient à l'état initial un psoriasis des ongles (81,8 % des sujets). Les scores NAPSI moyen à l'initial étaient de 4,6 et 4,3 dans les groupes infliximab et placebo. Des
améliorations significatives du DLQI (p < 0,001) et des composantes mentales
et physiques du SF-36 (p < 0,001 pour chacune des composantes comparées) par
rapport à l'état initial étaient démontrées. Population
pédiatrique Maladie de Crohn chez l'enfant (de 6 à 17 ans) Dans
l'étude dans la maladie de Crohn pédiatrique (étude 14), 112 patients (de 6 à
17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de Crohn active, modérée à
sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux thérapies
conventionnelles ont reçu 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les
patients devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35 % ont reçu
également des corticoïdes à l'inclusion). Les patients répondeurs cliniquement
à la semaine 10, évalués par l'investigateur, ont été randomisés et ont reçu 5
mg/kg d'infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en
traitement d'entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement
d'entretien, le passage à une dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle
de dose plus court (toutes les 8 semaines) était autorisé. Trente-deux (32)
enfants évaluables ont changé de régime (9 sujets dans le groupe d'entretien
toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 12
semaines). Vingt-quatre de ces patients (75,0 %) ont retrouvé une réponse
clinique après cette modification. La proportion
de sujets ayant une réponse à la semaine 10 était de 88,4 % (99/112). La
proportion de sujets ayant atteint une rémission clinique à la semaine 10 était
de 58,9 % (66/112). À la semaine
30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le
groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6 %, 31/52) que dans
celui toutes les 12 semaines (35,3 %, 18/51 ; p = 0,013). À la semaine 54, les
résultats étaient de 55,8 % (29/52) et 23,5 % (12/51) dans les groupes de
traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines,
respectivement (p < 0,001). Les données concernant les fistules proviennent
des scores PCDAI. Sur les 22 sujets ayant des fistules à l'inclusion, 63,6 %
(14/22), 59,1 % (13/22) et 68,2 % (15/22) avaient une réponse clinique complète
sur la fistule aux semaines 10, 30 et 54, respectivement, tout groupe de
traitement 8 et 12 semaines confondu. De plus, des
améliorations significatives de la qualité de vie et de la taille ainsi qu'une
réduction significative du recours aux corticoïdes par rapport à l'inclusion,
ont été statistiquement et cliniquement observés. Rectocolite
hémorragique chez l'enfant (6 à 17 ans) La tolérance
et l'efficacité de l'infliximab ont été évaluées au cours d'une étude clinique
multicentrique, randomisée, ouverte en groupes parallèles (étude 15) chez 60
enfants âgés de 6 à 17 ans (âge médian : 14,5 ans) atteints de rectocolite
hémorragique active modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 ; sous-score
endoscopique ≥ 2) ayant une réponse inadéquate aux traitements
conventionnels. À l'inclusion, 53 % des patients recevaient un traitement
immunomodulateur (6-MP, AZA et/ou MTX) et 62 % des patients recevaient des
corticoïdes. L'arrêt des immunomodulateurs et la diminution des corticoïdes
étaient permis après la semaine 0. Tous les
patients ont reçu en traitement d'induction des perfusions d'infliximab à 5 mg/kg
aux semaines 0, 2 et 6. Les patients non répondeurs à la semaine 8 (n = 15) ne
recevaient plus de médicament et étaient suivis pour la tolérance. À la semaine
8, 45 patients ont été randomisés soit dans le groupe infliximab 5 mg/kg toutes
les 8 semaines, soit dans le groupe infliximab 5 mg/kg toutes les 12 semaines
en traitement d'entretien. À la semaine
8, la proportion de patients ayant une réponse clinique était de 73,3 %
(44/60). La réponse clinique à la semaine 8 était similaire que les patients aient
reçu ou non à l'inclusion un immunomodulateur de manière concomittante. À la
semaine 8, la rémission clinique mesurée par le score PUCAI (Paediatric
Ulcerative Colitis Activity Index) était de 33,3 % (17/51). À la semaine
54, la proportion de patients ayant une rémission clinique, selon le score de
PUCAI était de 38 % (8/21) dans le groupe recevant le traitement d'entretien
toutes les 8 semaines et de 18 % (4/22) dans le groupe recevant le traitement
d'entretien toutes les 12 semaines. Pour les patients recevant des corticoïdes
à l'inclusion, la proportion de patients ayant une rémission sans corticoïdes à
la semaine 54 était de 38,5 % (5/13) dans le groupe recevant le traitement
d'entretien toutes les 8 semaines et de 0 % (0/13) dans le groupe recevant le
traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Dans cette
étude, il y avait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de
6 à 11 ans (45/60 contre 15/60). Bien que le nombre de patients dans chacun des
sous-groupes soit insuffisant pour tirer des conclusions définitives sur les
effets de l'âge, un nombre plus élevé d'augmentation de dose ou d'interruption
de traitement pour efficacité insuffisante a été rapporté chez les patients les
plus jeunes. Autres
indications pédiatriques L'Agence européenne
des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de
l'infliximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la
polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile idiopathique, le rhumatisme
psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et la maladie de
Crohn (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les
informations concernant l'usage pédiatrique). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Immunologie Immunosuppresseurs Inhibiteurs du Facteur-alpha Nécrosant des Tumeurs (TNF-alpha) Infliximab |
| L - Antinéoplasiques et immunomodulateurs L04 - Immunosuppresseurs L04A - Immunosuppresseurs L04AB - Inhibiteurs du Facteur-alpha Nécrosant des Tumeurs (TNF-alpha) L04AB02 - Infliximab |
Des perfusions
intraveineuses uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d'infliximab ont produit des
augmentations linéaires proportionnelles à la dose de la concentration sérique
maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le
volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd médian de 3,0 à 4,1 litres)
était indépendant de la dose administrée ce qui indique que l'infliximab est
essentiellement distribué au sein du compartiment vasculaire. Les paramètres
pharmacocinétiques n'étaient pas temps-dépendants. Les voies d'élimination de
l'infliximab n'ont pas été identifiées. Aux doses
uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, les valeurs médianes de Cmax étaient
respectivement de 77, 118 et 277 microgrammes/ml. La demi-vie d'élimination
terminale moyenne de ces doses était comprise entre 8 et 9,5 jours. Chez la
plupart des patients, l'infliximab pouvait être détecté dans le sérum pendant
au moins 8 semaines après la dose recommandée unique de 5 mg/kg pour la maladie
de Crohn et la dose d'entretien de 3 mg/kg toutes les 8 semaines pour la
polyarthrite rhumatoïde. L'administration
répétée d'infliximab (5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines dans la maladie de Crohn
fistulisée, 3 ou 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines dans la polyarthrite
rhumatoïde) a conduit à une légère accumulation d'infliximab dans le sérum
après la deuxième dose. Aucune autre accumulation cliniquement significative
n'a été observée. Chez la plupart des patients atteints de maladie de Crohn
fistulisée, l'infliximab était détecté dans le sérum pendant 12 semaines
(intervalle 4-28 semaines) après administration du schéma posologique. Population
pédiatrique |
|
L'infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNFα
des espèces autres que l'homme et le chimpanzé. Par conséquent, les
données de sécurité précliniques standards de l'infliximab sont
limitées. Lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite
chez la souris à l'aide d'un anticorps analogue inhibant sélectivement
l'activité fonctionnelle du TNFα
de souris, il n'y avait pas de signe de toxicité maternelle,
d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Dans une étude sur la fertilité
et les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris
gravides était réduit après l'administration du même anticorps
analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur
les mâles et/ou sur les femelles. Dans une étude de toxicité à doses
répétées conduite pendant 6 mois chez la souris, utilisant le même
anticorps analogue anti-TNFα
de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur la capsule du
cristallin de certains mâles traités. Aucun examen ophtalmologique
spécifique n'a été réalisé chez des patients afin d'évaluer la
pertinence clinique de ces observations. |
|
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. |
|
Durée de conservation : Avant reconstitution : 4 ans entre 2 °C et 8 °C. Zessly peut être conservé à des températures allant jusqu'à 30 °C maximum pendant une période unique allant jusqu'à 6 mois, mais sans dépasser la date d'expiration initiale. La nouvelle date d'expiration doit être inscrite sur l'emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Zessly ne doit pas être remis en conditions réfrigérées. Après reconstitution : La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 30 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé dès que possible et dans les 3 heures suivant sa reconstitution et dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation avant son utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Précautions particulières de conservation : À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour les conditions de conservation allant jusqu'à 30 °C avant reconstitution du médicament, voir la rubrique Durée de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation. |
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Flacon en verre de Type I avec un bouchon en caoutchouc et une capsule aluminium, protégé par un capuchon en plastique. Zessly est disponible en boîte de 1 flacon. |
1. Calculer
la dose et le nombre de flacons de Zessly
nécessaires. Chaque flacon de Zessly contient 100 mg
d'infliximab. Calculer le volume total de solution
reconstituée de Zessly nécessaire. 2. Sous
conditions aseptiques, reconstituer chaque flacon de Zessly
avec 10 ml d'eau pour préparations injectables, à l'aide d'une seringue équipée
d'une aiguille de 21 gauge (0,8 mm) ou d'une aiguille d'un diamètre inférieur.
Retirer la capsule protectrice du flacon et essuyer le haut du flacon avec un
tampon alcoolisé à 70 %. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon,
au centre du bouchon en caoutchouc et diriger le jet d'eau pour préparations
injectables vers la paroi en verre du flacon. Mélanger doucement la solution
par rotation du flacon afin de dissoudre la poudre lyophilisée. Ne pas agiter
de façon prolongée ou trop énergique. NE PAS SECOUER. De la mousse provenant de
la solution peut apparaître lors de la reconstitution. Laisser reposer la solution
ainsi obtenue pendant 5 minutes. Vérifier que la solution est incolore à marron
clair, opalescente. La solution peut contenir quelques particules fines et
translucides car l'infliximab est une protéine. Ne
pas utiliser en cas de jaunissement ou de présence de particules opaques ou
étrangères. 3. Diluer
le volume total de solution reconstituée de Zessly
jusqu'à 250 ml à l'aide d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9
mg/ml (0,9 %). Ne pas diluer la solution reconstituée de Zessly
avec tout autre diluant. La dilution peut être faite en retirant du flacon en
verre ou de la poche pour perfusion de 250 ml un volume de solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) correspondant au volume de solution reconstituée de
Zessly. Rajouter doucement la totalité de la solution
reconstituée de Zessly dans le flacon ou la poche
pour perfusion de 250 ml. Mélanger doucement. 4. Administrer
la solution pour perfusion sur une période qui ne soit pas inférieure à celle
recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Utiliser
uniquement un set d'administration muni d'un filtre en ligne stérile,
apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores 1,2 micromètres
ou inférieur). Comme aucun conservateur n'est présent dans la formule, il est recommandé
que l'administration de la solution pour perfusion débute dès que possible et
dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution. Une fois la
reconstitution et la dilution effectuées sous conditions aseptiques, la
solution pour perfusion de Zessly peut être utilisée
dans les 24 heures si elle est conservée entre 2 °C et 8 °C. Ne pas conserver
un reste de solution inutilisé en vue d'une réutilisation. 5. Aucune
étude de compatibilité biochimique n'a été réalisée afin d'évaluer l'administration
concomitante de Zessly et d'autres agents. Ne pas
perfuser Zessly en même temps et dans la même
tubulure que d'autres agents. 6. Inspecter
visuellement Zessly avant administration pour mettre
en évidence la présence de particules ou un jaunissement. Ne pas utiliser en
cas de jaunissement ou de présence de particules opaques visibles ou de
particules étrangères. 7. Tout
médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur. |
Liste I. |
AVANT le traitement : |
| Code CIP13 | 3400955055587 (Code 13 référent) |
| Code UCD7 | 9438896 |
| Code UCD13 | 3400894388968 |
| Code CIS | 67947914 |
| Médicament T2A | Oui |
| Laboratoire titulaire AMM | SANDOZ GMBH |
| Laboratoire exploitant | SANDOZ 49 avenue GEORGES POMPIDOU 92593 LEVALLOIS PERRET Tel : 01 49 64 48 00 Fax : 01 49 64 48 48 Site Web : http://www.sandoz.fr |
| Tarif de responsabilité HT par UCD T2A | 109.19 € (17/01/2024) |
| Médicament d'exception | Non |
| Agrément collectivités | Oui |
| Liste | Liste I |
| Statut | Médicament - AMM Européenne |
| Date AMM | 18/05/2018 |
| Rectificatif d'AMM | 09/10/2020 |
| Numéro AMM | ZESSLY 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 100 mg : EU/1/18/1280/001 |