Nirmatrelvir Comprimé pelliculé (comprimé). Ritonavir Comprimé pelliculé (comprimé).
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Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir. Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé rose de 150 mg de nirmatrelvir contient 176 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Nirmatrelvir, comprimé pelliculé
Noyau du comprimé : Pelliculage : Ritonavir, comprimé pelliculé Noyau du comprimé :
Pelliculage :
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Paxlovid est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les patients adultes qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
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Posologie La posologie recommandée est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Paxlovid doit être administré dès que possible après avoir établi le diagnostic de COVID-19 et dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes. Il est recommandé de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d'une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid. Si le patient oublie une dose de Paxlovid, il doit la prendre dès que possible dans les 8 heures suivant l'heure à laquelle elle est habituellement prise puis reprendre le schéma posologique normal. Si le patient oublie une dose et que cet oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à l'heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée. Populations particulières Insuffisance
rénale
Insuffisance
hépatique Traitement
concomitant contenant du ritonavir ou du cobicistat Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l'hépatite C (VHC) qui reçoivent un traitement contenant du ritonavir ou du cobicistat doivent poursuivre leur traitement comme indiqué. Population
pédiatrique Mode d'administration Voie orale. Le nirmatrelvir doit être administré en concomitance avec le ritonavir. Si nirmatrelvir n'est pas correctement administré en concomitance avec le ritonavir, les taux plasmatiques de cette substance active seront insuffisants pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Paxlovid peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés, car aucune donnée n'est actuellement disponible. |
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Les médicaments listés ci-dessous sont donnés à titre indicatif et ne sont pas considérés comme une liste exhaustive de tous les médicaments possibles contre-indiqués avec Paxlovid. Les médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de nirmatrelvir/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle.
Le traitement par Paxlovid ne peut pas être débuté immédiatement après l'arrêt des inducteurs du CYP3A4 en raison de la disparition retardée de leur effet inducteur sur le CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour déterminer le moment adéquat de l'instauration de Paxlovid en tenant compte de la disparition retardée de l'effet inducteur sur le CYP3A et de la nécessité d'instaurer Paxlovid dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes. | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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Risque d'effets indésirables graves dus à des interactions avec d'autres médicaments La
prise en charge des interactions médicamenteuses (IM) chez les patients
COVID-19 à haut risque recevant plusieurs médicaments concomitants peut
être complexe et nécessite une compréhension approfondie de la nature
et de l'ampleur de l'interaction avec tous les médicaments concomitants. Effets de Paxlovid sur d'autres médicaments Administration concomitante de Paxlovid avec des inhibiteurs de la calcineurine et des inhibiteurs de mTOR Effets d'autres médicaments sur Paxlovid Ces interactions peuvent conduire à :
Voir le tableau 1 pour les médicaments dont l'utilisation concomitante avec le nirmatrelvir/ritonavir est contre-indiquée et pour les interactions potentiellement significatives avec d'autres médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il faut tenir compte du potentiel d'interactions avec d'autres médicaments avant et pendant le traitement par Paxlovid ; les médicaments concomitants doivent être examinés pendant le traitement par Paxlovid et le patient doit faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout effet indésirable associé aux médicaments concomitants. Réactions d'hypersensibilité Des cas d'anaphylaxie et d'autres réactions d'hypersensibilité ont été rapportés avec Paxlovid (voir rubrique Effets indésirables). Des cas de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés avec le ritonavir, un composant de Paxlovid (se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir). En cas de survenue de signes ou symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative ou d'une anaphylaxie, arrêter immédiatement Paxlovid et instaurer les traitements et/ou les soins de soutien appropriés. Insuffisance rénale sévère Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (y compris les patients atteints d'IRT). D'après les données pharmacocinétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), l'utilisation de Paxlovid chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère pourrait entraîner une surexposition pharmacocinétique avec une toxicité potentielle. Aucune recommandation d'ajustement posologique n'a pu être élaborée à ce stade dans l'attente de d'investigations spécifiques. Par conséquent, Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min, y compris les patients atteints d'IRT sous hémodialyse). Insuffisance hépatique sévère Aucune donnée pharmacocinétique et clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Hépatotoxicité Des cas d'élévations des transaminases hépatiques, d'hépatite et d'ictère ont été observés chez des patients recevant du ritonavir. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration de Paxlovid à des patients présentant des maladies hépatiques préexistantes, des anomalies des enzymes hépatiques ou une hépatite. Élévation de la pression artérielle Des cas d’hypertension, généralement non graves et transitoires, ont été rapportés au cours du traitement par Paxlovid. Une attention particulière incluant une surveillance régulière de la pression artérielle, doit être appliquée notamment chez les patients âgés, car ils présentent un risque plus élevé de développer des complications graves de l’hypertension. Risque de développement de résistance du VIH-1 Le nirmatrelvir étant co-administré avec du ritonavir, ceci pourrait être associé à un risque de développement de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes présentant une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée. Excipients Les comprimés de nirmatrelvir contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Les comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir contiennent chacun moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement « sans sodium ».
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Effets d'autres médicaments sur Paxlovid Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats du CYP3A. L'administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments qui induisent le CYP3A est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir et de réduire l'effet thérapeutique de Paxlovid. L'administration concomitante de Paxlovid avec un médicament qui inhibe le CYP3A4 est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir. Effets de Paxlovid sur d'autres médicaments Médicaments
substrats du CYP3A4 Médicaments
substrats du CYP2D6 Médicaments
substrats de la glycoprotéine P Paxlovid peut induire les mécanismes de glucuronidation et d'oxydation dépendants des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, augmentant ainsi la biotransformation de certains médicaments métabolisés par ces voies et pouvant entraîner une diminution de l'exposition systémique à ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. D'après des études in vitro, il existe un potentiel pour le nirmatrelvir d'inhiber MDR1et OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes. Des études dédiées aux interactions médicamenteuses menées avec Paxlovid indiquent que les interactions médicamenteuses sont principalement dues au ritonavir. Par conséquent, les interactions médicamenteuses relatives au ritonavir sont applicables à Paxlovid. Les médicaments énumérés dans le tableau 1 sont donnés à titre indicatif et ne sont pas considérés comme une liste exhaustive de tous les médicaments possibles contre-indiqués ou susceptibles d'interagir avec le nirmatrelvir/ritonavir. Tableau 1 : Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Abréviations :
ALAT = alanine aminotransférase ; ASC = aire sous la
courbe * Résultats des études d'IM menées avec Paxlovid. |
Femmes en âge de procréer Il n'existe pas de données sur l'utilisation chez l'Homme de Paxlovid pendant la grossesse permettant d'informer sur le risque d'effets indésirables de ce médicament sur le développement. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Paxlovid et, par mesure de précaution, pendant les 7 jours qui suivent la fin du traitement par Paxlovid. L'utilisation de ritonavir peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il doit être conseillé aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux combinés d'utiliser une méthode contraceptive alternative efficace ou une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement par Paxlovid, et jusqu'à un cycle menstruel après l'arrêt de Paxlovid (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Grossesse Les données concernant l’utilisation de Paxlovid chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l’animal avec le nirmatrelvir ont montré une toxicité sur le développement chez le lapin (diminution des poids fœtaux) mais pas chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un grand nombre de femmes enceintes ont été exposées au ritonavir pendant leur grossesse, ces données n'indiquent pas d'augmentation du taux de malformations congénitales par rapport aux taux observés dans les systèmes de surveillance des malformations congénitales basés sur la population. Les données animales concernant le ritonavir ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Paxlovid n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf si l'état clinique nécessite un traitement par Paxlovid. Allaitement Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de Paxlovid pendant l'allaitement. On ne sait pas si le nirmatrelvir est présent dans le lait humain ou animal, ni quels sont ses effets sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou ses effets sur la production de lait. Des données publiées limitées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait humain. Il n'existe aucune information sur les effets du ritonavir sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et, par mesure de précaution, pendant 7 jours après la fin du traitement par Paxlovid. Fertilité Il n'existe pas de données humaines concernant l'effet de Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité. Le nirmatrelvir et le ritonavir, testés séparément, n'ont produit aucun effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
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Paxlovid ne devrait pas avoir d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) étaient la dysgueusie (4,6 %), la diarrhée (3,0 %), les céphalées (1,2 %) et les vomissements (1,2 %). Tableau listant les effets indésirables Le profil de sécurité du produit est basé sur les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et lors des notifications spontanées. Les effets indésirables du tableau 2 sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 2 : Effets indésirables avec Paxlovid
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/. |
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Le traitement d'un surdosage avec Paxlovid doit consister en des mesures générales de soutien comprenant la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Paxlovid.
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Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE30 Mécanisme d'action Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SARS-CoV-2 (Mpro), également appelée protéase 3C-like (3CLpro) ou protéase nsp5. L'inhibition de la Mpro du SARS- CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui entraîne la prévention de la réplication virale. Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du nirmatrelvir. Activité antivirale Le
nirmatrelvir a présenté une activité antivirale
contre l'infection à SARS-CoV-2 des cellules épithéliales bronchiques humaines
normales différenciées (dNHBE), une lignée primaire
de cellules épithéliales alvéolaires bronchiques humaines (valeur de CE50
de 61,8 nM et valeur de CE90 de 181 nM) après 3 jours d'exposition au médicament. L’activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 et XBB.1.5 a été évaluée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d’un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50 médiane de 83 nM (intervalle : 39–146 nM) contre les sous-variants d’Omicron, reflétant des valeurs de CE50 multipliées par ≤ 1,5 par rapport à l’isolat USA-WA1/2020. En outre, l’activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La valeur de CE50 médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle : 16–141 nM). Le variant Bêta était le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE50 multipliée par 3,7 par rapport à l’isolat USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient une valeur de CE50 multipliée par ≤ 1,1 par rapport à l’isolat USA-WA1/2020. Résistance antivirale en culture cellulaire et essais
biochimiques
La plupart des simples substitutions d’acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d’acides aminés de la Mpro identifiées qui réduisent la sensibilité du SARS-CoV-2 au nirmatrelvir ont entraîné une variation de la CE50 d’un facteur < 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. En général, les triples substitutions d’acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d’acides aminés de la Mpro ont entraîné des variations de la CE50 d’un facteur > 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. La signification clinique de ces substitutions nécessite d’être mieux comprise. Rebond de la charge virale Des rebonds post-traitement de l’ARN viral nasal ont été observés au Jour 10 et/ou au Jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans l’étude EPIC-HR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. Au cours de l’étude EPIC-HR, un rebond viral est survenu à la fois chez les participants traités par Paxlovid et chez les participants non traités (placebo), mais avec une incidence numériquement plus élevée dans le bras Paxlovid (6,3 % vs. 4,2 %). Le rebond viral et la récurrence des symptômes de la COVID-19 n’ont pas été associés à une évolution vers une maladie sévère notamment à l’hospitalisation, au décès ou à l’émergence d’une résistance. Efficacité clinique L’efficacité de Paxlovid est basée sur l’analyse intermédiaire et l’analyse finale supportive de l’étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 2 010 patients adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d’infection à SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire. Les patients pouvant être inclus dans l’étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d’évolution vers une forme sévère de la maladie : diabète, surpoids (IMC > 25 kg/m2), maladie pulmonaire chronique (notamment l’asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médical vis-àvis d’un dispositif technologique, ou étaient âgés de 60 ans et plus, indépendamment des comorbidités. Les patients dont le début des symptômes COVID-19 était ≤ 5 jours ont été inclus dans l’étude. L’étude a exclu les personnes présentant des antécédents d’infection par la COVID-19 ou de vaccination. Les participants ont été randomisés (1/1) pour recevoir Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au Jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les patients traités dont l'apparition des symptômes est ≤ 3 jours et qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19), la population d'analyse mITT1 (tous les patients traités dont l'apparition des symptômes est ≤ 5 jours et qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19) et la population d'analyse mITT2 (tous les patients traités dont l'apparition des symptômes est ≤ 5 jours). Au total, 2 113 participants ont été randomisés pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. À l’inclusion, l’âge moyen était de 45 ans, 12 % des participants étant âgés de 65 ans et plus (3 % âgés de 75 ans et plus) ; 51 % étaient des hommes ; 71 % étaient blancs, 4 % étaient noirs ou afroaméricains, et 15 % étaient asiatiques ; 41 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 67 % des participants présentaient un début de symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude ; 80 % présentaient un IMC > 25 kg/m2 (36 % présentaient un IMC > 30 kg/m2) ; 11 % étaient atteints de diabète; moins de 1 % de la population étudiée présentait une déficience immunitaire, 49 % des participants étaient sérologiquement négatifs à l’inclusion et 49 % étaient sérologiquement positifs. La charge virale initiale moyenne (ET) était de 4,71 log10 copies/ml (2,89) ; 27 % des participants avaient une charge virale initiale > 10^7 (copies/ml) ; 6,0 % des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (99 %), principalement du clade 21J. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe Paxlovid et le groupe placebo. La détermination de l'efficacité primaire était basée sur une analyse intermédiaire planifiée de 754 patients dans la population mITT. La réduction du risque estimée était de -6,5 % avec un IC à 95 % non ajusté de (-9,3 %, -3,7 %) et un IC à 95 % de (-10,92 %, -2,09 %) après ajustement pour la multiplicité. La valeur p bilatérale était < 0,0001 avec un niveau de signification bilatéral de 0,002. Le tableau 4 présente les résultats du critère d'évaluation principal dans la population de l'analyse mITT1 pour l'ensemble de données à la fin de l'étude. Tableau 4 : Résultats d'efficacité chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19, ayant reçu la première dose dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et n'ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 à l'inclusion (population d'analyse mITT1b).
Abréviations
: IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease
2019 ;
AcM = anticorps monoclonaux ; mITT1 = intention de traitée modifiée 1 (tous les patients assignés de manière aléatoire à recevoir le médicament expérimental, ayant reçu au moins 1 dose du médicament expérimental, avec au moins 1 visite post-inclusion jusqu'au Jour 28, qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19). a. La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés au Jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, où les patients sans statut d'hospitalisation ou de décès au Jour 28 ont été censurés au moment de l'arrêt de l'étude. b. L'ensemble d'analyse des données a été mis à jour après la suppression post-hoc des données pour 133 participants en raison de problèmes de qualité de BPC. La réduction du risque estimée était de -6,1 % avec un IC à 95 % de (-8,2 %, -4,1 %) chez les participants ayant reçu la première dose dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de - 4,6 % avec un IC à 95 % de (-7,4 %, -1,8 %) dans la sous-population de mITT1 des participants ayant reçu la première dose > 3 jours après l'apparition des symptômes. Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d’analyse finale mITT et mITT2. Au total, 1 318 patients ont été inclus dans la population de l’analyse mITT. Les taux d’événements étaient de 5/671 (0,75 %) dans le groupe Paxlovid et de 44/647 (6,80 %) dans le groupe placebo. Tableau 5 : Évolution de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au Jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la maladie ; population d'analyses mITT1.
Abréviations
: IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease
2019 ; mITT1 = intention de traiter modifiée 1 (tous les patients affectés
de manière aléatoire à l'intervention de l'étude, ayant reçu au moins 1 dose de
l'intervention de l'étude, qui, à l'inclusion, n'ont pas reçu ni ne devaient
recevoir de traitement par anticorps monoclonaux thérapeutique contre la
COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après
l'apparition des symptômes de la COVID-19).
La séropositivité a été définie si les résultats étaient positifs dans le cadre d'un test immunologique sérologique spécifique des anticorps de l'hôte contre les protéines virales S ou N. La différence entre les proportions dans les 2 groupes de traitement et son intervalle de confiance à 95 % basé sur une approximation normale des données sont présentés. a. Hospitalisation ou décès lié à la COVID-19, toutes causes confondues. Les résultats d'efficacité dans la population d'analyse mITT1 étaient cohérents dans les sous-groupes de participants, notamment l'âge (≥ 65 ans) et l'IMC (IMC > 25 et IMC > 30) et le diabète. Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Paxlovid dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la COVID-19 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique). |
Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de protéase Association d'inhibiteurs de protéase Nirmatrelvir + Ritonavir |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AE - Inhibiteurs de protéase J05AE30 - Nirmatrelvir et ritonavir |
La pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir a été étudiée chez des participants sains et chez des patients atteints de COVID-19 légère à modérée. Le ritonavir est administré avec le nirmatrelvir en tant que booster pharmacocinétique, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées et une demi-vie plus longue du nirmatrelvir. Lors de l'administration de doses répétées du nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition systémique à l'état d'équilibre semble être moins que proportionnelle à la dose. L'administration de doses multiples pendant 10 jours a permis d'atteindre l'état d'équilibre au Jour 2 avec une accumulation double. Les expositions systémiques au Jour 5 étaient similaires à celles du Jour 10 pour toutes les doses. Absorption Après l'administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose unique, la moyenne géométrique de la Cmax et de l'ASCinf de nirmatrelvir à l'état d'équilibre était de 2,21 µg/ml et de 23,01 µg*h/ml, respectivement. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3,00 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale était de 6,1 heures. Après l'administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose unique, la moyenne géométrique de la Cmax et de l'ASCinf de ritonavir était de 0,36 µg/ml et de 3,60 µg*h/ml, respectivement. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3,98 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale était de 6,1 heures. Effet de l'alimentation sur l'absorption orale Distribution La
liaison protéique de nirmatrelvir dans le plasma humain est d'environ
69 %. La liaison protéique du ritonavir dans le plasma humain est
d'environ 98 à 99 %. Biotransformation Des études in vitro évaluant le nirmatrelvir sans ritonavir concomitant suggèrent que le nirmatrelvir est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Cependant, l'administration du nirmatrelvir avec du ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament observée était le nirmatrelvir, sous forme inchangée. Des métabolites oxydatifs mineurs ont été observés dans les fèces et l'urine. Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont démontré que le CYP3A était la principale isoforme impliquée dans le métabolisme du ritonavir, bien que le CYP2D6 contribue également à la formation du métabolite d'oxydation M-2. Élimination La principale voie d'élimination du nirmatrelvir lorsqu'il est administré avec le ritonavir est l'excrétion rénale du médicament intact. Environ 49,6 % et 35,3 % de la dose administrée du nirmatrelvir 300 mg ont été retrouvés dans l'urine et les fèces, respectivement. Le nirmatrelvir était l'entité prédominante liée au médicament avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d'hydrolyse dans les excréments. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament quantifiable était le nirmatrelvir, sous forme inchangée. Les études menées chez l'Homme avec du ritonavir radiomarqué ont démontré que l'élimination du ritonavir se faisait principalement par le système hépatobiliaire ; environ 86 % du radiomarquage ont été retrouvés dans les selles, dont une partie devrait être du ritonavir non absorbé. Populations particulières
Âge et sexe Groupes raciaux ou ethniques Patients présentant une insuffisance rénale Patients présentant une insuffisance hépatique Nirmatrelvir/ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Études d'interactions réalisées avec nirmatrelvir/ritonavir Le CYP3A4 a été le principal contributeur au métabolisme oxydatif du nirmatrelvir lorsque le nirmatrelvir a été testé seul dans des microsomes hépatiques humains. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A et augmente les concentrations plasmatiques du nirmatrelvir et d'autres médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Bien que le ritonavir soit administré en concomitance pour améliorer la pharmacocinétique, il est possible que de puissants inhibiteurs et inducteurs modifient la pharmacocinétique du nirmatrelvir. Le nirmatrelvir n’inhibe pas de façon réversible les CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes. Les résultats des études in vitro ont montré que le nirmatrelvir peut être un inducteur de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. La pertinence clinique est inconnue. Selon les données in vitro, le nirmatrelvir a un faible potentiel d’inhibition de BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 et OCT2. Le nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, et OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes. L’effet sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir a été évalué avec l’itraconazole (inhibiteur du CYP3A) et la carbamazépine (inducteur du CYP3A). Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées de l’ASCinf et de la Cmax du nirmatrelvir ont été de 44,50 % et de 56,82 %, respectivement, suite à l’administration concomitante de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir et de doses orales multiples de carbamazépine. Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASCtau et la Cmax du nirmatrelvir ont été de 138,82 % et de 118,57 %, respectivement, lorsque le nirmatrelvir/ritonavir était co-administré avec des doses multiples d’itraconazole, par rapport au nirmatrelvir/ritonavir administré en monothérapie. L’effet du nirmatrelvir/ritonavir sur d’autres médicaments a été évalué avec le midazolam (substrat du CYP3A) et le dabigatran (substrat de la P-gp). Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées de l’ASCinf et de la Cmax du midazolam ont été de 1 430,02 % et de 368,33 %, respectivement, lorsque le midazolam était co-administré avec des doses multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport au midazolam administré en monothérapie. Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASCinf et la Cmax du dabigatran ont été de 194,47 % et de 233,06 %, respectivement, suite à l’administration de dabigatran avec des doses multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport à l’administration de dabigatran en monothérapie. |
Aucune étude de sécurité non clinique n'a été menée avec le nirmatrelvir en association avec le ritonavir. Nirmatrelvir Les études de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n'ont révélé aucun danger dû au nirmatrelvir. Aucun effet toxique n'a été observé dans les études de fertilité, de développement embryo-fœtal ou de développement pré et post-natal chez le rat. Une étude chez la lapine gestante a montré une diminution indésirable du poids corporel du fœtus, en l'absence de toxicité maternelle significative. L'exposition systémique (AUC24) chez la lapine à la dose maximale sans effet toxique sur le poids corporel du fœtus a été estimée être environ 3 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique de Paxlovid. Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec le nirmatrelvir. Ritonavir Les études de toxicité en administration répétée du ritonavir chez l'animal ont permis d'identifier les principaux organes cibles comme étant le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques ont impliqué des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnés d'une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l'épithélium pigmentaire de la rétine et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études menées chez les rongeurs avec le ritonavir, mais n'ont pas été observées chez le chien. Des preuves ultrastructurales suggèrent que ces changements rétiniens pourraient être secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n'ont révélé aucune preuve de modifications oculaires induites par le médicament chez l'être humain. Toutes les modifications thyroïdiennes étaient réversibles à l'arrêt du ritonavir. L'investigation clinique chez l'être humain n'a révélé aucune altération cliniquement significative des tests de la fonction thyroïdienne. Des modifications rénales incluant une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie ont été relevées chez le rat et sont considérées comme attribuables à une maladie spontanée spécifique de l'espèce. De plus, aucune anomalie rénale cliniquement significative n'a été relevée dans les essais cliniques. Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun danger dû au ritonavir. Les études de carcinogénicité à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces, mais sont considérées comme non pertinentes pour l'homme. Le ritonavir n'a produit aucun effet sur la fertilité chez le rat. La toxicité sur le développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, diminution du poids corporel du fœtus et retards d'ossification et modifications viscérales, y compris retard de descente testiculaire) s'est produite principalement à une dose toxique pour la mère. La toxicité sur le développement chez le lapin (létalité embryonnaire, diminution de la taille de la portée et diminution du poids des fœtus) est survenue à une dose toxique pour la mère.
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Sans objet. |
Durée de conservation : 2 ans. Précautions particulières de conservation : Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. |
Plaquettes en OPA/Alu/PVC de 30 comprimés. Paxlovid est conditionné dans une boîte de 30 comprimés contenant 5 plaquettes de dose quotidienne. Chaque plaquette quotidienne contient 4 comprimés de nirmatrelvir et 2 comprimés de ritonavir (dose du matin et du soir).
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Pas d'exigences particulières pour l'élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Liste I. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 06/05/2022) : JO du 10/12/2022 :
La prescription de la spécialité est réalisée sur une ordonnance de dispensation conditionnelle.
L’ordonnance de dispensation conditionnelle devient caduque dans un délai mentionné par le prescripteur sur l’ordonnance et qui ne peut excéder trois mois à compter de la date de la prescription. Elle est présentée à un pharmacien d’officine au maximum dans les 5 jours suivant la date d’apparition des premiers symptômes de la Covid-19. La mention à faire figurer sur l’ordonnance, rattachée à la dénomination commune du médicament, est la suivante: “si test antigénique ou PCR positif sous cinq jours suivant l’apparition des premiers symptômes".
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Paxlovid doit être administré dès
que possible après avoir établi le diagnostic de COVID-19 et dans les 5 jours
suivant l'apparition des symptômes. ENVISAGER une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) pour déterminer le moment adéquat de l'instauration de Paxlovid en tenant compte de la disparition retardée de l'effet inducteur sur le CYP3A et de la nécessité d'instaurer Paxlovid dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes. SURVEILLANCE régulière de la pression artérielle (notamment chez les patients âgés). |
CONSULTER UN MEDECIN en cas d'aggravation des symptômes ou en l'absence d'amélioration après 5 jours. ARRETER LE TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de : - difficultés pour avaler ou respirer, - gonflement de la langue, de la bouche et du visage, - sensation de gorge serrée, - enrouement, - démangeaisons, - éruption cutanée. NE PAS CONSOMMER de Millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement. FEMME EN AGE D'AVOIR DES ENFANTS : S'abstenir de toute activité sexuelle ou UTILISER une méthode de contraception pendant la prise du médicament et par mesure de précaution, pendant 7 jours après avoir terminé le traitement. CONTRACEPTION : utiliser un préservatif ou une autre méthode de contraception non hormonale en cas de contraception hormonale, comme l'efficacité de cette contraception peut être réduite par le traitement. NE PAS ALLAITER pendant le traitement et pendant les 7 jours qui suivent l'arrêt. |
Code CIP13 | 3400930245514 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9001972 |
Code UCD13 | 3400890019729 |
Code CIS | 65579730 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | PFIZER EUROPE MA EEIG |
Laboratoire exploitant | PFIZER PFE FRANCE 23 - 25 avenue du Dr Lannelongue 75014 PARIS Tel : 01 58 07 34 40 Fax : 01 58 07 30 01 Site Web : http://www.pfizer.fr/ |
Prix de vente TTC | 999.20 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
Base de remboursement SS | 999.20 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 100 % |
Code Acte pharmacie | PH1 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM Européenne |
Date AMM | 28/01/2022 |
Rectificatif d'AMM | 26/10/2023 |
Numéro AMM | PAXLOVID 150 mg + 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 5 plaquettes de 1 dose quotidiennne : EU/1/22/1625/001 |
Marque | PAXLOVID |
Gamme | Sans gamme |