Comprimé. Comprimés ronds, plats, biconvexes, blancs à blancs cassé, de 7 mm de diamètre, portant les inscriptions « GILEAD » et « 10 » sur une face et un foie stylisé sur l'autre face. |
Chaque comprimé contient 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Excipient(s) à effet notoire Chaque comprimé contient 107,4 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.
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Amidon prégélatinisé
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Hepsera est indiqué chez les adultes dans le traitement des patients atteints d'hépatite B chronique présentant :
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Le traitement
doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l'hépatite B chronique. Posologie Chez
l'adulte La dose
recommandée d'Hepsera est de 10 mg (un comprimé) une
fois par jour, à prendre par voie orale au moment ou en dehors des repas. Ne pas
administrer de doses supérieures. La durée
optimale de traitement n'est pas connue. La relation entre la réponse au
traitement et l'évolution à long terme, par exemple le développement d'un
carcinome hépatocellulaire ou d'une cirrhose décompensée, n'est pas connue. Chez les
patients présentant une maladie hépatique décompensée, l'adéfovir
doit être systématiquement utilisé en association avec un second agent exempt
de résistance croisée à l'adéfovir afin de réduire le
risque de développement d'une résistance et d'obtenir une suppression virale
rapide. Les patients
doivent être suivis tous les six mois pour les marqueurs biochimiques,
virologiques et sérologiques de l'hépatite B. L'interruption
du traitement peut être envisagée comme suit : · Chez
les patients AgHBe positifs ne présentant pas de
cirrhose, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après
confirmation de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs
ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir rubrique Mises
en garde spéciales et précautions d'emploi). Les taux sériques d'ALAT et
d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement
afin de détecter toute rechute virologique tardive. · Chez
les patients AgHBe négatifs ne présentant pas de
cirrhose, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion
HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte
d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une
réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du
traitement choisi reste adaptée au patient. Chez les
patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose, il n'est
pas recommandé d'interrompre le traitement (voir rubrique Mises en garde
spéciales et précautions d'emploi). Population
âgée Aucune donnée
ne permet de recommander une posologie pour les patients âgés de plus de 65 ans
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Patients
présentant une insuffisance rénale L'adéfovir est éliminé par voie rénale et une adaptation de l'intervalle
entre les administrations est nécessaire chez les patients ayant une clairance
de la créatinine < 50 ml/min et chez les patients sous dialyse. La fréquence
recommandée des administrations selon la fonction rénale ne doit pas être
dépassée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
et Propriétés pharmacocinétiques). La modification de l'intervalle
recommandé entre les administrations est basée sur l'extrapolation de données
limitées observées chez des patients au stade d'insuffisance rénale terminale
(IRT) et peut ne pas être optimale. Patients
ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min Chez ces
patients, il est recommandé d'administrer l'adéfovir dipivoxil (un comprimé à 10 mg) toutes les 48 heures. On ne
dispose que de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de cet
intervalle entre les administrations. La réponse clinique au traitement et la
fonction rénale doivent donc être étroitement surveillées chez ces patients
(voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Patients
ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et patients sous dialyse Il n'existe
pas de données concernant la sécurité et l'efficacité permettant d'étayer
l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil
chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min ou chez
les patients sous dialyse. C'est pourquoi l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez ces
patients n'est pas recommandée et ne doit être envisagée que si les bénéfices
attendus dépassent les risques potentiels. Dans ce cas, les données limitées
disponibles suggèrent que pour les patients ayant une clairance de la
créatinine comprise entre 10 et 29 ml/min, l'adéfovir
dipivoxil (un comprimé à 10 mg) peut être administré
toutes les 72 heures ; chez les patients sous hémodialyse, l'adéfovir dipivoxil (un comprimé à
10 mg) peut être administré tous les 7 jours après une dialyse continue de 12
heures (ou 3 sessions de dialyse, d'une durée de 4 heures chacune). Ces
patients doivent être étroitement surveillés à la recherche des effets
indésirables éventuels et afin de s'assurer du maintien de l'efficacité du
traitement (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
et Effets indésirables). On ne dispose d'aucune recommandation sur l'intervalle
entre les administrations pour les autres patients sous dialyse (par exemple
patients sous dialyse péritonéale Patients
présentant une insuffisance hépatique Aucune
adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants
hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Patients
présentant une résistance clinique Afin de
réduire le risque de développement d'une résistance à l'adéfovir,
les patients réfractaires à la lamivudine et les
patients porteurs d'un VHB avec résistance à la lamivudine
démontrée (mutations rtL180M, rtA181T et/ou rtM204I/V) ne doivent pas être
traités par l'adéfovir dipivoxil
en monothérapie. L'adéfovir peut être utilisé en
association avec la lamivudine chez les patients
réfractaires à la lamivudine et les patients porteurs
d'un VHB avec les mutations rtL180M et/ou rtM204I/V. Cependant, le recours à un
autre traitement devra être envisagé chez les patients porteurs d'un VHB
présentant la mutation rtA181T en raison du risque de réduction de la
sensibilité à l'adéfovir (voir rubrique Propriétés
pharmacodynamiques). Afin de
réduire le risque de résistance chez les patients recevant l'adéfovir dipivoxil en
monothérapie, une modification du traitement doit être envisagée si les taux
sériques d'ADN du VHB restent au dessus de 1 000
copies/ml après 1 an de traitement ou plus. Population
pédiatrique La sécurité et
l'efficacité d'Hepsera chez les enfants âgés de moins
de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont
décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques. Il n'est pas
recommandé d'utiliser Hepsera chez les enfants âgés
de moins de 18 ans. Mode
d'administration Les comprimés
d'Hepsera doivent être pris une fois par jour, par
voie orale au moment ou en dehors des repas. |
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. | Contre-indiqué dans les cas suivants :
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En général Les patients doivent être informés que le traitement par l'adéfovir dipivoxil ne réduit pas le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devront par conséquent continuer à être prises. Fonction rénale L'adéfovir est excrété par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. Le traitement par l'adéfovir dipivoxil peut entraîner une insuffisance rénale. Le traitement au long cours par l'adéfovir dipivoxil peut augmenter le risque d'insuffisance rénale. Si le risque global d'insuffisance rénale est faible chez les patients ayant une fonction rénale adéquate, il est particulièrement important chez les patients à risque de dysfonction rénale ou présentant une dysfonction rénale sous-jacente, et également chez les patients traités par des médicaments susceptibles d'affecter la fonction rénale. Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant de commencer le traitement par l'adéfovir dipivoxil et de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) toutes les quatre semaines pendant la première année, puis tous les trois mois par la suite. Chez les patients à risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale doit être envisagée. Chez les patients présentant une maladie hépatique à un stade avancé ou une cirrhose et qui développent une insuffisance rénale, il faudra envisager l'ajustement de l'intervalle entre les administrations d'adéfovir ou le changement pour un autre médicament utilisé dans le traitement de l'hépatite B. L'arrêt du traitement de l'hépatite B chronique n'est pas recommandé chez ces patients. Patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min L'intervalle entre les administrations d'adéfovir dipivoxil doit être ajusté chez ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Par ailleurs, la fonction rénale doit être étroitement surveillée selon une fréquence adaptée à la situation clinique de chaque patient. Patients ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et patients sous dialyse L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min ou les patients sous dialyse. L'administration d'adéfovir dipivoxil chez ces patients ne doit être envisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels. Si le traitement par adéfovir dipivoxil est considéré comme indispensable, l'intervalle entre les administrations doit alors être ajusté (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ces patients doivent être étroitement surveillés à la recherche des effets indésirables éventuels et afin de s'assurer du maintien de l'efficacité du traitement. Patients recevant des médicaments susceptibles d'avoir un effet sur la fonction rénale L'adéfovir dipivoxil ne doit pas être co-administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil (Viread). Une prudence particulière est recommandée chez les patients recevant d'autres médicaments susceptibles d'avoir un effet sur la fonction rénale ou qui sont excrétés par voie rénale (comme la ciclosporine et le tacrolimus, les aminosides administrés par voie intraveineuse, l'amphotéricine B, le foscarnet, la pentamidine, la vancomycine ou des médicaments sécrétés par le même transporteur rénal, le human organic anion transporter 1 (hOAT1), comme le cidofovir). La co-administration de 10 mg d'adéfovir dipivoxil avec ces médicaments peut aboutir à une augmentation des concentrations sériques de l'adéfovir ou du médicament co-administré. La fonction rénale de ces patients doit être étroitement surveillée selon une fréquence adaptée à la condition médicale de chaque patient. Pour la tolérance rénale chez les patients en pré- et post-transplantation présentant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubrique Effets indésirables. Fonction hépatique Les aggravations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après la mise en route du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent. Chez les patients avec une maladie hépatique compensée, ces augmentations des taux sériques d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique (voir rubrique Effets indésirables). Les patients atteints d'une maladie hépatique à un stade avancé ou d'une cirrhose pourraient présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique pouvant être fatale, après l'aggravation de l'hépatite. Chez ces patients, y compris les patients présentant une maladie hépatique décompensée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé et ils doivent être étroitement surveillés au cours du traitement. Si ces patients développent une insuffisance rénale, voir le paragraphe « Fonction rénale » ci-dessus. Si un arrêt du traitement est nécessaire, les patients doivent être étroitement surveillés pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement, des cas d'aggravation de l'hépatite ayant été observés après l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Ces aggravations se sont produites en l'absence de séroconversion AgHBe et se sont traduites par une élévation des taux sériques d'ALAT et du taux sérique d'ADN du VHB. L'élévation des taux sériques d'ALAT observée chez les patients ayant une fonction hépatique compensée traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil ne s'est pas accompagnée d'une modification des paramètres cliniques ou biologiques associée à une décompensation hépatique. Les patients doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du traitement. La plupart des cas d'aggravation de l'hépatite après traitement ont été observés au cours des 12 semaines suivant l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et une stéatose hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'adéfovir dipivoxil étant structurellement apparenté aux analogues nucléosidiques, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés. Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les modifications de la fonction hépatique sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques de l'hépatite B chronique. Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'adéfovir dipivoxil chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D. Co-infection par le VIH Les données disponibles sur la tolérance et l'efficacité du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez les patients atteints d'hépatite B chronique, co-infectés par le VIH sont limitées. A ce jour, aucun élément ne permet de dire que l'administration quotidienne de 10 mg d'adéfovir dipivoxil est à l'origine de l'émergence de mutations de résistance associées à l'adéfovir au niveau de la transcriptase inverse du VIH. Il existe néanmoins un risque potentiel de sélection de souches de VIH résistantes à l'adéfovir avec une résistance croisée éventuelle à d'autres médicaments antirétroviraux. Dans la mesure du possible, le traitement de l'hépatite B par l'adéfovir dipivoxil chez les patients co-infectés par le VIH doit être réservé aux patients dont l'ARN du VIH est contrôlé. L'efficacité du traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil vis-à-vis de la réplication du VIH n'a pas été démontrée. Il ne doit donc pas être utilisé pour contrôler l'infection par le VIH. Sujets âgés L'expérience clinique disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans est très limitée. Il conviendra d'être prudent lors de la prescription d'adéfovir dipivoxil à des sujets âgés, compte tenu de la fréquence accrue de l'altération de la fonction rénale ou cardiaque chez ces patients et de l'augmentation des pathologies concomitantes ou de l'usage concomitant d'autres médicaments. Résistance La résistance à l'adéfovir dipivoxil (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) peut se traduire par un rebond virologique, pouvant entraîner une aggravation de l'hépatite B et, dans le cas d'une fonction hépatique diminuée, conduire à une décompensation hépatique voire éventuellement au décès. La réponse virologique doit être étroitement surveillée chez les patients traités avec l'adéfovir dipivoxil, et une mesure du taux d'ADN du VHB doit être effectuée tous les 3 mois. Si un rebond virologique survient, la résistance doit être testée. En cas d'apparition d'une résistance, le traitement doit être modifié. Hepsera contient du lactose monohydraté. En conséquence, ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). Excipients Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
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Le potentiel d'interactions médiées par le cytochrome P450 entre l'adéfovir et d'autres médicaments est faible compte tenu des résultats des études in vitro, au cours desquelles l'adéfovir n'a influencé aucune des isoenzymes courantes du cytochrome P450 connues pour être impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l'homme et sur la base de la voie d'élimination connue de l'adéfovir. Une étude clinique chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique a montré qu'aucune interaction pharmacocinétique ne survient en cas d'administration concomitante de 10 mg d'adéfovir dipivoxil (une fois par jour) et de tacrolimus, un immunosuppresseur qui est métabolisé principalement par le système du cytochrome P450. La survenue d'une interaction pharmacocinétique en cas de co-administration d'adéfovir et de l'immunosuppresseur ciclosporine est également considérée comme peu probable puisque la ciclosporine partage la même voie métabolique que le tacrolimus. Toutefois, étant donné que le tacrolimus et la ciclosporine sont susceptibles d'avoir un effet sur la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration d'adéfovir dipivoxil et de l'un de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La co-administration de 10 mg d'adéfovir dipivoxil et de 100 mg de lamivudine n'a pas modifié le profil pharmacocinétique des deux médicaments. L'adéfovir est éliminé par voie rénale, à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'administration concomitante de 10 mg d'adéfovir dipivoxil et d'autres médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire ou qui modifient la fonction tubulaire est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'adéfovir ou du médicament co-administré (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). En raison de la variabilité pharmacocinétique importante de l'interféron pegylé, il n'est pas possible de dégager des conclusions définitives sur les effets de l'administration concomitante d'adéfovir et d'interféron pegylé sur le profil pharmacocinétique des deux médicaments. Bien qu'une interaction pharmacocinétique soit peu probable étant donné que les deux produits sont éliminés par des voies différentes, il conviendra d'être prudent en cas d'administration concomitante de ces deux produits. Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. |
Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par l'adéfovir dipivoxil. Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal recevant de l'adéfovir par voie intraveineuse à des doses toxiques ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Les études effectuées chez l'animal traité par voie orale n'indiquent pas d'effet tératogène ou fœtotoxique. L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'adéfovir dipivoxil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les procédures classiques recommandées d'immunisation des nourrissons afin de prévenir l'acquisition néonatale du VHB. Allaitement On ne sait pas si l'adéfovir dipivoxil est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il est recommandé aux mères traitées par l'adéfovir dipivoxil de ne pas allaiter leur enfant. Fertilité Aucune donnée relative à l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité masculine et féminine.
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Il est attendu qu'Hepsera n'ait aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. |
Résumé du
profil de sécurité d'emploi Chez les
patients atteints d'une maladie hépatique compensée, les effets indésirables
les plus fréquemment rapportés pendant 48 semaines de traitement par l'adéfovir dipivoxil ont été
l'asthénie (13 %), les céphalées (9 %), les douleurs abdominales (9 %) et les
nausées (5 %). Chez les
patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, les effets indésirables
les plus fréquemment rapportés lors d'un traitement par l'adéfovir
dipivoxil allant jusqu'à 203 semaines ont été une
augmentation de la créatinine (7 %) et l'asthénie (5 %). Tableau
récapitulatif des effets indésirables L'évaluation
des effets indésirables est basée sur l'expérience issue de la
pharmacovigilance depuis la commercialisation et de trois études cliniques pivotales menées sur des patients atteints d'hépatite B
chronique : · deux
études contrôlées versus placebo dans lesquelles 522 patients atteints
d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée ont reçu un
traitement en double aveugle par 10 mg d'adéfovir dipivoxil (n = 294) ou un placebo (n = 228) pendant 48
semaines. · une
étude en ouvert dans laquelle des patients en pré- (n = 226) ou post- (n = 241)
transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine
ont été traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil une fois par jour jusqu'à 203 semaines (médiane
51 et 99 semaines, respectivement). Les effets
indésirables considérés comme au moins possiblement imputables au traitement
sont énumérés ci-après, par classes de systèmes d'organes corporels et par
fréquence (voir Tableau 1). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les
fréquences sont définies comme : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥
1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ou fréquence
indéterminée (identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la
commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des
données disponibles). Tableau 1 :
Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à l'adéfovir
dipivoxil sur la base de l'expérience acquise dans
les études cliniques et depuis la commercialisation
Description
de certains effets indésirables particuliers Aggravation
de l'hépatite Des
manifestations cliniques et biologiques d'aggravation de l'hépatite ont été
observées après l'arrêt du traitement par 10 mg d'adéfovir
dipivoxil (voir rubrique Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi). Données à
long terme sur la tolérance chez les patients atteints d'une maladie compensée Dans une étude
à long terme évaluant la tolérance sur 125 patients AgHBe
négatifs atteints d'une maladie hépatique compensée, le profil d'événements
indésirables restait globalement inchangé après une durée médiane d'exposition
de 226 semaines. Aucune modification cliniquement significative de la fonction
rénale n'a été observée. Cependant des augmentations légères à modérées des
concentrations sériques de créatinine, une hypophosphatémie et une diminution de
la concentration en carnitine ont été rapportées lors
de la poursuite du traitement chez 3 %, 4 % et 6 % des patients,
respectivement. Dans une étude
à long terme évaluant la tolérance sur 65 patients AgHBe
positifs atteints d'une maladie hépatique compensée (après une durée médiane
d'exposition de 234 semaines), 6 patients (9 %) ont présenté une augmentation
confirmée de la créatinine sérique d'au moins 0,5 mg/dl par rapport au taux
initial, dont 2 patients qui ont arrêté l'étude en raison des concentrations
sériques élevées de créatinine. Les patients ayant présenté une augmentation
confirmée de la créatinine D'après les
données obtenues depuis la commercialisation, le traitement au long cours par
l'adéfovir dipivoxil peut
entraîner une altération progressive de la fonction rénale et aboutir à une
insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions
d'emploi). Tolérance
chez les patients atteints d'une maladie décompensée La toxicité
rénale est une caractéristique importante du profil de tolérance de l'adéfovir dipivoxil chez les
patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans des études
cliniques sur des patients sur liste d'attente ou en post-transplantation hépatique,
quatre pour cent (19/467) des patients ont arrêté leur traitement par l'adéfovir dipivoxil à cause
d'événements indésirables rénaux. Population
pédiatrique Les données de
sécurité et d'efficacité étant insuffisantes, Hepsera
ne devrait pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans (voir
rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés
pharmacodynamiques). Déclaration
des effets indésirables suspectés La déclaration
des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du
médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable
suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V. |
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L'administration de 500 mg d'adéfovir dipivoxil par jour pendant 2 semaines et de 250 mg par jour pendant 12 semaines a été associée aux effets indésirables digestifs mentionnés ci-dessus et à une anorexie. En cas de surdosage, on devra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en ?uvre, si nécessaire. L'adéfovir peut être éliminé par hémodialyse ; la vitesse médiane d'élimination de l'adéfovir par hémodialyse est de 104 ml/min. L'élimination de l'adéfovir par dialyse péritonéale n'a pas été étudiée. |
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase
inverse, Code ATC : J05AF08. Mécanisme
d'action L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue orale de l'adéfovir,
analogue nucléotidique phosphonate acyclique de
l'adénosine monophosphate, qui est transporté de
manière active dans les cellules de mammifères où il est converti par les
enzymes hôtes en adéfovir diphosphate.
L'adéfovir diphosphate
inhibe les polymérases virales par compétition directe de liaison avec le
substrat naturel (désoxyadénosine triphosphate) et,
après incorporation dans l'ADN viral, il provoque la terminaison de la chaîne
d'ADN. Effets pharmacodynamiques L'adéfovir diphosphate inhibe de
manière sélective les polymérases de l'ADN du VHB à des concentrations 12, 700
et 10 fois plus faibles que celles nécessaires pour inhiber respectivement les
polymérases α, β et ? de l'ADN humain. L'adéfovir
diphopshate a une demi-vie intracellulaire comprise
entre 12 et 36 heures dans les lymphocytes activés et au repos. L'adéfovir est actif in vitro vis-à-vis des hépadnavirus, y compris toutes les formes courantes de VHB
résistantes à la lamivudine (rtL180M, rtM204I,
rtM204V, rtL180M/rtM204V), les mutations associées au famciclovir
(rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) et les mutations d'échappement
aux immunoglobulines dirigées contre le virus de l'hépatite B (rtT128N et
rtW153Q), ainsi que dans des modèles animaux in vivo de réplication des hépadnavirus. Efficacité
et sécurité cliniques La
démonstration du bénéfice de l'adéfovir dipivoxil est basée sur les réponses histologiques,
virologiques, biochimiques et sérologiques de patients adultes présentant : · une
hépatite B chronique AgHBe positive ou AgHBe négative, avec une maladie hépatique compensée · un
VHB résistant à la lamivudine et une maladie
hépatique compensée ou décompensée, incluant des patients en pré- ou
post-transplantation hépatique ou co-infectés par le
VIH. Dans la majorité de ces études l'adéfovir dipivoxil 10 mg était ajouté au traitement en cours par la lamivudine chez des patients en échec à la thérapie par la lamivudine. Dans ces
études cliniques, les patients présentaient une réplication virale active (ADN
du VHB Expérience
chez les patients atteints d'hépatite compensée Dans deux
études contrôlées contre placebo (n total = 522) conduites chez des patients
atteints d'hépatite B chronique, AgHBe positifs ou
négatifs, avec une maladie hépatique compensée, un nombre significativement
plus élevé de patients (p < 0,001) a présenté une amélioration histologique
à la semaine 48 par rapport à la situation initiale dans les groupes 10 mg d'adéfovir dipivoxil
(respectivement 53 et 64 %) par rapport aux groupes placebo (25 et 33 %).
L'amélioration était définie par une réduction de deux points ou plus du score
d'activité nécro-inflammatoire de Knodell par rapport
au score initial, sans aggravation concomitante du score de fibrose de Knodell. Une amélioration histologique a été observée,
quelles que soient les données démographiques initiales des patients et les
caractéristiques initiales de leur hépatite B, incluant l'existence ou non d'un
traitement préalable par interféron alpha. Des taux d'ALAT (≥ 2 x LNS) et
un score d'activité L'évaluation
de l'activité nécro-inflammatoire et de la fibrose réalisée en aveugle au début
des études et à la semaine 48 a montré que les patients traités par 10 mg d'adéfovir dipivoxil présentaient
une amélioration des scores d'activité nécro-inflammatoire et de fibrose par
rapport aux patients sous placebo. L'évaluation
de l'évolution de la fibrose après 48 semaines de traitement à l'aide du score
de fibrose de Knodell confirme que les patients
traités par l'adéfovir dipivoxil
10 mg ont présenté une régression plus importante et une progression moins
importante de la fibrose que les patients sous placebo. Dans les deux
études mentionnées ci-dessus, le traitement par 10 mg d'adéfovir
dipivoxil a été associé à une réduction significative
des taux sériques d'ADN du VHB (respectivement 3,52 et Dans l'étude
conduite chez des patients AgHBe positifs, la
poursuite du traitement au-delà de Dans l'étude
conduite chez des patients AgHBe négatifs traités par
l'adéfovir dipivoxil (de 0
à 48 semaines), une nouvelle randomisation a été effectuée en aveugle,
permettant aux patients de poursuivre le traitement par l'adéfovir
dipivoxil ou de recevoir le placebo, pendant 48
semaines supplémentaires. Après 96 semaines, l'indetectabilité
des taux sériques d'ADN du VHB et la Le traitement
par l'adéfovir dipivoxil a
conduit à une amélioration de la fibrose hépatique à la semaine 96 par rapport
à la baseline en utilisant le score Ishak (variation médiane : Δ = -1). Aucune différence du
score médian de fibrose n'a été observée entre les groupes, lors de l'utilisation
du score de fibrose de Knödell. Les patients
qui avaient terminé les 96 premières semaines de l'étude conduite chez des
patients AgHBe négatifs et qui avaient reçu le
traitement par l'adéfovir dipivoxil
pendant les semaines 49 à 96, ont eu la possibilité de recevoir un traitement
en ouvert comportant de l'adéfovir dipivoxil de la semaine 97 à la semaine 240 de l'étude.
Chez environ les deux tiers des patients après un traitement par l'adéfovir dipivoxil pendant une
durée allant jusqu'à 240 semaines, les taux sériques d'ADN du VHB sont restés
indétectables et les taux d'ALAT sont restés normalisés. Des améliorations
cliniquement et statistiquement significatives de la fibrose ont été notées
pour les modifications des scores d'Ishak entre le
début du traitement par l'adéfovir dipivoxil jusqu'à la fin de l'étude Expérience
chez les patients en pré- ou post-transplantation hépatique avec un VHB
résistant à la lamivudine Dans une étude
clinique conduite chez 394 patients atteints d'hépatite B chronique avec un VHB
résistant à la lamivudine (patients en
pré-transplantation hépatique (n = 186) et en post-transplantation hépatique (n
= 208)), le traitement par 10 mg d'adéfovir dipivoxil a entraîné une réduction médiane des taux
sériques d'ADN du VHB de respectivement 4,1 et 4,2 log10 copies/ml à la semaine
48. Dans les cohortes de patients en pré-transplantation hépatique et en
post-transplantation hépatique, Dans la
cohorte de patients en pré-transplantation hépatique, 25 patients sur 33 (76 %)
ont atteint des taux indétectables d'ADN du VHB et 84 % des patients ont
présenté une normalisation des ALAT à 96 semaines. Dans la cohorte de patients
en post-transplantation hépatique, 61 patients sur 94 (65 %) et 35 patients sur
45 (78 %) ont atteint des taux indétectables d'ADN du VHB à 96 et à 144
semaines, respectivement, et 70 % et 58 % des patients ont présenté une
normalisation des ALAT aux visites de cette étude. La signification clinique de
ces observations au regard de l'amélioration histologique n'est pas connue. Expérience
chez les patients ayant une hépatite compensée et un VHB résistant à la lamivudine Dans une étude comparative en double aveugle
conduite chez des patients atteints d'hépatite B chronique, avec un VHB
résistant à la lamivudine (n = 58), aucune réduction
médiane de l'ADN du VHB après 48 semaines de traitement par la lamivudine n'a été observée par rapport à la valeur
initiale. Le traitement par l'adéfovir dipivoxil 10 mg, administré seul ou en association avec la Expérience
chez les patients ayant une hépatite décompensée et un VHB résistant à la lamivudine Chez 40 patients AgHBe
positifs ou négatifs, avec un VHB résistant à la lamivudine
et une maladie hépatique décompensée, traités par 100 mg de lamivudine,
l'adjonction de 10 mg d'adéfovir dipivoxil
pendant 52 semaines a permis une réduction médiane de l'ADN du VHB de 4,6 log10
copies/ml. Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée
après un an de traitement. Expérience
chez les patients co-infectés par le VIH et ayant un
VHB résistant à la lamivudine Dans une étude
en ouvert, initiée par un investigateur, conduite chez 35 patients atteints
d'hépatite B chronique, avec un VHB résistant à la lamivudine
et co-infectés par le VIH, le traitement prolongé par
10 mg d'adéfovir dipivoxil
a entraîné des réductions progressives des taux sériques d'ADN du VHB et des
taux d'ALAT sur toute la période de traitement allant jusqu'à 144 semaines. Dans une autre
étude en ouvert à un bras, conduite chez 18 patients co-infectés
par le VIH et le VHB et avec un VHB résistant à la lamivudine,
10 mg d'adéfovir dipivoxil
et l'interféron pegylé alpha-2a ont été ajoutés au
traitement par lamivudine en cours. Tous les patients
étaient AgHBe positifs et présentaient un taux médian
de CD4 de 441 cellules/mm3 (aucun patient ne présentait un taux de CD4 < 200
cellules/mm3). Pendant le traitement, les taux sériques d'ADN du VHB étaient
significativement plus bas qu'au début de l'étude sur une période allant
jusqu'à 48 semaines de traitement, tandis que les taux d'ALAT ont diminué
progressivement à partir de la semaine 12. Toutefois, la
réponse de l'ADN du VHB pendant le traitement n'a pas été maintenue hors
traitement puisque tous les patients ont présenté un rebond pour l'ADN du VHB
après l'arrêt de l'adéfovir dipivoxil
et de l'interféron pegylé alpha-2a. Aucun patient
n'est devenu AgHBs négatif ou AgHBe
négatif pendant l'étude. Du fait de la taille réduite de l'effectif et de la
conception de l'étude, en particulier l'absence de bras de traitement avec une
monothérapie avec l'interféron pegylé alpha-2a et
avec une monothérapie avec l'adéfovir, il n'est pas
possible de tirer des conclusions formelles concernant la meilleure gestion
thérapeutique des patients co-infectés par le VIH et
le VHB résistant à la lamivudine. Résistance clinique
chez des patients recevant l'adéfovir dipivoxil en monothérapie et en association avec la lamivudine Dans plusieurs
études cliniques (patients AgHBe positifs, patients AgHBe négatifs, patients en pré- ou post-transplantation
hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine,
patients co-infectés par le VIH et ayant un VHB
résistant à la lamivudine), des analyses génotypiques
ont été réalisées sur des isolats de VHB provenant de 379 patients sur un total
de 629 patients traités par l'adéfovir dipivoxil pendant 48 semaines. Aucune mutation de l'ADN
polymérase du VHB associée à une résistance à l'adéfovir
n'a été identifiée par le génotypage réalisé au début de l'étude et à la
semaine 48. Après 96, 144, 192 et 240 semaines de traitement par l'adéfovir dipivoxil, une
surveillance de la résistance a été effectuée chez 293, 221, 116 et 64 patients
respectivement. Deux mutations de novo conservées conférant une
résistance clinique à l'adéfovir dipivoxil
ont été identifiées dans le gène de la polymerase du
VHB (rtN236T et rtA181V). Les probabilités cumulatives de développer ces
mutations de résistance associées à l'adéfovir chez
tous les patients traités par l'adéfovir dipivoxil étaient de 0 % à 48 semaines et approximativement
de 2 %, 7 %, 14 % et 25 % après 96, 144,192 et Résistance
clinique dans les études en monothérapie réalisées chez des patients n'ayant
jamais reçu d'inhibiteurs nucléosidiques Chez des
patients traités par l'adéfovir dipivoxil
en monothérapie (étude chez les patients AgHBe
négatifs), la probabilité cumulative de développer des mutations de résistance
associées à l'adéfovir était de 0 %, 3 %, 11 %, 18 %
et 29 % à 48, 96, 144, 192 et 240 semaines respectivement. De plus, le
développement à long terme (4 à 5 ans) d'une résistance à l'adéfovir
dipivoxil était significativement plus bas chez les
patients dont les taux sériques d'ADN du VHB étaient inférieurs aux limites de
quantification (< 1 000 copies/ml) à la semaine 48 par comparaison avec les
patients dont les taux sériques d'ADN du VHB étaient au
dessus de 1 000 copies/ml à la semaine 48. Chez les patients AgHBe positifs, l'incidence des mutations de résistance
associées à l'adéfovir était de 3 % (2/65), Résistance
clinique dans les études dans lesquelles l'adéfovir dipivoxil a été ajouté au traitement en cours par la lamivudine chez des patients présentant une résistance à la
lamivudine Dans une étude
en ouvert chez des patients en pré- ou post-transplantation hépatique dont un
VHB résistant à la lamivudine était cliniquement
démontré, aucune mutation de résistance associée à l'adéfovir
n'a été observée à la semaine 48. Avec jusqu'à 3 ans d'exposition, aucun
patient recevant à la fois l'adéfovir dipivoxil et la lamivudine n'a
développé de résistance à l'adéfovir dipivoxil. Cependant, 4
patients ayant arrêté le traitement par lamivudine
ont développé la mutation rtN236T alors qu'ils recevaient l'adéfovir
dipivoxil en monothérapie et tous ont présenté un
rebond pour le VHB sérique. Les résultats
actuellement obtenus aussi bien in vitro qu'en pratique clinique
laissent à penser qu'un VHB exprimant la mutation rtN236T de résistance à l'adéfovir est sensible à la lamivudine.
Des données cliniques préliminaires laissent à penser que la mutation rtA181V
de résistance à l'adéfovir pourrait réduire la
sensibilité à la lamivudine et que la mutation
rtA181T associée à la lamivudine pourrait réduire la
sensibilité à l'adéfovir dipivoxil. Population
pédiatrique L'efficacité
et la sécurité d'une dose quotidienne de 0,25 mg/kg à 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez l'enfant
(âgé de 2 à < 18 ans) ont été évaluées dans le cadre d'une étude en double
aveugle randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez 173 enfants (115 sous adéfovir dipivoxil, 58 sous
placebo) atteints d'hépatite B chronique AgHBe
positifs, avec un taux sérique d'ALAT ≥ 1,5 x la Limite Normale
Supérieure (LNS) et une maladie hépatique compensée. A la semaine 48, chez les
enfants âgés de 2 à 11 ans, aucune différence statistiquement significative n'a
été observée entre le groupe placebo et le groupe adéfovir
dipivoxil quant aux proportions de patients ayant
atteint le critère principal d'évaluation qui était un taux sérique d'ADN du
VHB < 1 000 copies/ml et un taux d'ALAT normal. Chez l'adolescent (n = 83)
(âgé de 12 à < 18 ans), les patients sous adéfovir
dipivoxil ont été significativement plus nombreux à
atteindre le critère principal d'efficacité et à obtenir une réduction
significative du taux sérique d'ADN du VHB (23 %) par rapport aux patients sous
placebo (0 %). Cependant, le
taux de séroconversion AgHBe à la semaine 48 a été
similaire (11 %) dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous adéfovir dipivoxil 10 mg chez les
adolescents. Globalement,
le profil de tolérance de l'adéfovir dipivoxil chez l'enfant a été comparable à celui décrit
chez l'adulte. Cependant, une proportion supérieure de sujets ayant présenté
une baisse d'appétit et/ou une diminution de la prise alimentaire a été
observée dans le groupe sous adéfovir comparé au
groupe sous placebo. La modification moyenne par rapport aux valeurs initiales
avant traitement des Z-scores pour le poids et l'IMC (Indice de Masse
Corporelle) a eu tendance à diminuer, aux semaines 48 et 96, chez les patients
traités par l'adéfovir dipivoxil.
À la semaine 48, il a été proposé à tous les sujets sous placebo n'ayant pas
montré de séroconversion AgHBe ou AgHBs,
ainsi qu'à l'ensemble des sujets traités par l'adéfovir
dipivoxil de recevoir l'adéfovir
dipivoxil en ouvert à partir de la semaine 49 de
l'étude jusqu'à la semaine 240. Un taux important (30 %) d'exacerbation
d'hépatite a été rapporté après l'arrêt de l'adéfovir
dipivoxil au cours de cette phase de l'étude conduite
en ouvert pendant |
Infectiologie - Parasitologie Antiviraux systémiques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Adéfovir dipivoxil Gastro-Entéro-Hépatologie Traitement des hépatites virales chroniques Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides Adéfovir dipivoxil |
J - Anti-infectieux généraux à usage systémique J05 - Antiviraux à usage systémique J05A - Antiviraux à action directe J05AF - Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosides J05AF08 - Adéfovir dipivoxil |
L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue dipivaloyloxyméthyl ester du principe actif adéfovir, un analogue nucléosidique acyclique qui est transporté de manière active dans les cellules où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate. Absorption La biodisponibilité orale de l'adéfovir à partir de l'adéfovir dipivoxil 10 mg est de 59 %. Après administration orale d'une dose unique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil à des patients atteints d'hépatite B chronique, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte après une durée médiane (extrêmes) de 1,75 h (0,58-4,0 h). Les valeurs médianes de la Cmax et de l'ASC0-8 ont été respectivement de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml et de 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml. L'exposition systémique à l'adéfovir n'a pas été affectée lorsque la dose de 10 mg d'adéfovir dipivoxil a été prise avec un repas riche en graisses. Le tmax a été retardé de deux heures. Distribution Les études précliniques montrent qu'après administration orale d'adéfovir dipivoxil, l'adéfovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant retrouvées dans le rein, le foie et les tissus intestinaux. La liaison in vitro de l'adéfovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines est ≤ 4 %, dans l'intervalle des concentrations d'adéfovir compris entre 0,1 et 25 µg/ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de 1,0 ou 3,0 mg/kg/jour est respectivement de 392 ± 75 et 352 ± 9 ml/kg. Biotransformation Après administration orale, l'adéfovir dipivoxil est rapidement transformé en adéfovir. A des concentrations sensiblement plus élevées (> 4 000 fois) que celles observées in vivo, l'adéfovir n'a inhibé aucune des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 humain, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et de la voie d'élimination connue de l'adéfovir, le potentiel d'interactions médiées par le cytochrome P450 entre l'adéfovir et d'autres médicaments est faible. Elimination L'adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. La clairance rénale médiane (min.-max.) de l'adéfovir chez les sujets ayant une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min) est de 211 ml/min (172-316 ml/min), soit environ deux fois la clairance de la créatinine calculée selon la méthode de Cockroft-Gault. Après administration répétée de 10 mg d'adéfovir dipivoxil, 45 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines des 24 heures sous forme d'adéfovir. Les concentrations plasmatiques d'adéfovir ont ensuite diminué de manière bi-exponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale médiane de 7,22 h (4,72-10,70 h). Linéarité/non-linéarité La pharmacocinétique de l'adéfovir est proportionnelle à la dose lorsque l'adéfovir est administré sous forme d'adéfovir dipivoxil sur un intervalle de doses compris entre 10 et 60 mg. L'administration répétée d'adéfovir dipivoxil 10 mg par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'adéfovir. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique Sexe, âge et origine ethnique La pharmacocinétique de l'adéfovir s'est révélée comparable chez l'homme et chez la femme. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez le sujet âgé. Les études pharmacocinétiques ont principalement été réalisées chez des patients caucasiens. Les données disponibles ne semblent pas indiquer d'influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'adéfovir. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de l'adéfovir après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil à des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Une période d'hémodialyse de quatre heures a permis d'éliminer environ 35 % de la dose d'adéfovir. L'effet de la dialyse péritonéale sur l'élimination de l'adéfovir n'a pas été évalué. Une modification de l'intervalle entre les administrations d'adéfovir dipivoxil 10 mg est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min. L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min et chez les patients sous dialyse (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Insuffisance hépatique Les propriétés pharmacocinétiques se sont révélées comparables chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère et chez les sujets sains (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Population pédiatrique La pharmacocinétique de l'adéfovir dipivoxil a été étudiée dans une étude évaluant l'efficacité et la sécurité d'une dose quotidienne de 0,25 mg/kg à 10 mg d'adéfovir dipivoxil chez l'enfant (âgé de 2 à < 18 ans). L'analyse pharmacocinétique a révélé une exposition systémique à l'adéfovir comparable dans les trois groupes d'âge, de 2 à 6 ans (0,3 mg/kg), de 7 à 11 ans (0,25 mg/kg) et de 12 à 17 ans (10 mg). Pour tous les groupes d'âge l'exposition systémique à l'adéfovir était dans la fourchette cible (pour les résultats d'efficacité, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) basée sur les concentrations plasmatiques d'adéfovir observées chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique ayant des profils de tolérance et d'efficacité établis.
|
Le principal effet toxique dose-limitant associé à l'administration d'adéfovir dipivoxil chez l'animal (souris, rat et singe) a été une néphropathie tubulaire rénale, caractérisée par des modifications histologiques et/ou des augmentations des taux d'urée et de créatininémie. Une néphrotoxicité a été observée chez l'animal à des niveaux d'exposition systémique au moins 3 à 10 fois supérieurs à ceux correspondant à l'exposition humaine après l'administration de la dose thérapeutique recommandée de 10 mg/jour. Aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles et sur la capacité de reproduction chez le rat n'a été observé. Aucun effet embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin en cas d'administration d'adéfovir dipivoxil par voie orale n'a été mis en évidence. Lorsque l'adéfovir a été administré par voie intraveineuse à des rates gravides à des doses associées à une maternotoxicité importante (exposition systémique 38 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique), une embryotoxicité et une incidence accrue de malformations f?tales (anasarque, diminution de la taille des yeux, hernie ombilicale et vrillage de la queue) ont été observées. Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé en cas d'exposition systémique environ 12 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique. L'adéfovir dipivoxil s'est révélé mutagène dans l'essai in vitro sur des cellules de lymphome de souris (avec ou sans activation métabolique), mais il n'a pas été clastogène dans l'essai in vivo du micronoyau chez la souris. L'adéfovir n'a pas été mutagène dans les essais de mutagénicité microbienne utilisant Salmonella typhimurium (test d'Ames) et Escherichia coli en présence et en l'absence d'activation métabolique. L'adéfovir a induit des aberrations chromosomiques lors de l'essai in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain sans activation métabolique. Dans les études du potentiel carcinogène à long terme de l'adéfovir dipivoxil conduites chez le rat et la souris, aucune augmentation liée au traitement de l'incidence de tumeurs n'a été retrouvée (expositions systémiques respectives environ 10 et 4 fois supérieures à l'exposition humaine après administration de la dose thérapeutique de 10 mg/jour). |
Sans objet. |
Durée de conservation : 3 ans. Précautions particulières de conservation : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. |
Hepsera est fourni en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant. Chaque flacon contient 30 comprimés, un déshydratant de gel de silice et un matériau d'emballage en fibres. Boîte contenant 1 flacon de 30 comprimés. |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Liste I. |
AVANT initiation du traitement : calculer la clairance de la créatinine. SURVEILLANCE du traitement : - Fonction rénale toutes les 4 semaines pendant la première année, puis tous les 3 mois par la suite : clairance de créatinine et phosphatémie. - Réponse virologique : mesure du taux d'ADN du VHB tous les 3 mois. Si un rebond virologique survient, la résistance doit être testée. En cas d'apparition d'une résistance, le traitement doit être modifié. - Marqueurs biochimiques et sérologiques de l'hépatite B tous les 6 mois. ARRET DU TRAITEMENT : - Chez les patients atteints d'une maladie hépatique à un stade avancé ou d'une cirrhose , y compris les patients présentant une maladie hépatique décompensée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé et ils doivent être étroitement surveillés au cours du traitement. - Surveillance étroite pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. PATIENTS PRESENTANT UNE RESISTANCE CLINIQUE Afin de réduire le risque de développement d'une résistance à l'adéfovir, les patients réfractaires à la lamivudine et les patients porteurs d'un VHB avec résistance à la lamivudine démontrée (mutations rtL180M, rtA181T et/ou rtM204I/V) ne doivent pas être traités par l'adéfovir dipivoxil en monothérapie. L'adéfovir peut être utilisé en association avec la lamivudine chez les patients réfractaires à la lamivudine et les patients porteurs d'un VHB avec les mutations rtL180M et/ou rtM204I/V. Cependant, le recours à un autre traitement devra être envisagé chez les patients porteurs d'un VHB présentant la mutation rtA181T en raison du risque de réduction de la sensibilité à l'adéfovir.
|
FAIRE ATTENTION à ne pas infecter d'autres personnes. Ce traitement ne réduit pas le risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus du VHB. PRENDRE les précautions nécessaires pour ne pas transmettre le VHB à d'autres personnes. CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de nausées et vomissements, maux d'estomac. FEMME EN AGE DE PROCREER : utiliser une contraception efficace pendant le traitement. |
Code CIP13 | 3400949500710 (Code 13 référent) |
Code UCD7 | 9001794 |
Code UCD13 | 3400890017947 |
Code CIS | 60954219 |
Médicament T2A | Non |
Laboratoire titulaire AMM | BB FARMA SRL |
Laboratoire exploitant | BB FARMA SRL Viale Europa 160 21017 SAMARATE (VA) Tel : +39 0331 236747 Fax : +39 0331 235464 Mail : info@bbfarma.com Site Web : www.bbfarma.com |
Prix de vente TTC | 489.73 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux de TVA | 2.1 % |
Base de remboursement SS | 489.73 € (Prix hors honoraire de dispensation - pharmacie) |
Taux SS | 65 % |
Code Acte pharmacie | PH7 |
Médicament d'exception | Non |
Agrément collectivités | Oui |
Liste | Liste I |
Statut | Médicament - AMM Distribution Parallèle |
Date AMM | 06/03/2003 |
Rectificatif d'AMM | 20/04/2021 |
Marque | HEPSERA |
Gamme | Sans gamme |