Crème rectale.

Crème jaune homogène avec une légère odeur caractéristique.

Nifédipine ............................................................................................................................. 0,30 g

Chlorhydrate de lidocaïne...................................................................................................... 1,50 g

                                                                                               Pour 100 g de crème.

Excipients à effet notoire :

Chaque gramme de crème contient : 0,10 g de propylèneglycol, 0,06 g d'alcool cétostéarylique, 1,4 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et 0,6 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Vaseline blanche, propylèneglycol, triglycérides à chaîne moyenne, stéarate de macrogol, alcool cétostéarylique, monostéarate de glycérol,  parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), parahydroxybenzoate de propyle (E216) et eau purifiée.

NIFEXINE est indiqué chez les adultes pour soulager les douleurs associées à la fissure anale chronique.

NIFEXINE devra être utilisée après échec aux traitements usuels des symptômes aigus de fissure anale.

• Douleur associée à la fissure anale chronique

• Symptômes aigus de fissure anale

Posologie

2 applications endorectale et périanale par jour pendant 3 semaines.

Mode d'administration

Voies périanale et endorectale.

Adultes :

En application périanale : Etaler une noisette de crème sur la zone périanale et masser délicatement pour faire pénétrer.

En application endorectale : Visser la canule endorectale sur le tube, insérer la canule dans l'anus et presser le tube sur environ un centimètre (un centimètre équivaut environ à 2,50 - 3,0 g de crème). Après chaque application, dévisser et rincer la canule à l'eau chaude savonneuse. 

Enfants et adolescents :

Nifexine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans en raison du manque de données relatives à la sécurité et à l'efficacité du produit.

• Hypotension sévère

• Insuffisance cardiaque

• Infarctus du myocarde datant de moins d'1 mois

• Angor instable

• Choc cardiovasculaire

• Absence de contraception féminine efficace

• Patient de moins de 18 ans

• Grossesse

• Allaitement

Mises en garde spéciales

Précautions d'emploi

• Anite

• Insuffisance hépatique

• Insuffisance rénale

• Patient âgé

• Patiente en âge de procréer

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec NIFEXINE crème rectale.

Cependant, compte tenu du passage systémique des composants de NIFEXINE crème, les interactions avec NIFEXINE sont les suivantes.

LIÉES À LA NIFÉDIPINE

Association contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)

· Diltiazem : Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

· Idélalisib
Majoration des effets indésirables de la nifédipine, à type d'hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé. Surveillance clinique accrue  pendant le traitement par l'idélalisib

· Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (bocéprevir, cobicistat, clarithromycine, érythromycine, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, ritonavir, télithromycine, voriconazole)
Augmentation de la concentration plasmatique en nifédipine et majoration des effets indésirables de la nifédipine, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé. Surveillance clinique accrue pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique

· Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique accrue.

Associations à prendre en compte

·  Alpha-bloquants à visées urologiques (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulozine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

· Anti-hypertenseurs alpha-bloquants (doxazosine, prazosine, urapidil)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

· Médicaments abaissant la pression artérielle
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

LIÉES À LA LIDOCAÏNE

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

· Amiodarone
Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne, avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques, par diminution de son métabolisme hépatique par l'amiodarone. Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant et après l'arrêt de la l'association.

· Cimétidine
Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : augmentation du risque d'effets indésirables neurologiques et cardiaques par la lidocaïne (par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine). Surveillance clinique accrue : ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant et après l'arrêt de la l'association.

· Fluvoxamine
Augmentation des concentrations plasmatiques de la lidocaïne avec possibilités d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de la lidocaïne pendant et après l'arrêt de la l'association.

· Bêta-bloquants (sauf esmolol)
En cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou nébivolol), l'administration concomitante de lidocaïne impose une surveillance étroite du patient, en raison d'un effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

Associations à prendre en compte

· Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou nébivolol)
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque.

Grossesse

Les études réalisées sur l'animal ont mis en évidence un risque tératogène et fœtotoxique de la nifédipine. Une tératogénicité a été montrée lors d'une administration intramusculaire de fortes doses de lidocaïne excédant considérablement l'exposition lors d'une application de NIFEXINE (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Les données cliniques à ce jour sont insuffisantes pour exclure tout risque. En conséquence, par mesure de précaution, NIFEXINE est déconseillé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

La nifédipine et la lidocaïne sont excrétés dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, NIFEXINE est déconseillé chez la femme qui allaite.

Fertilité

Une étude in vivo chez le rat a montré que la nifédipine est associée à des effets délétères et réversibles sur la fonction des spermatozoïdes. Aucune altération de la fertilité par la lidocaïne n'a été reportée.

Des réactions au médicament, variables d'un individu à l'autre, peuvent altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Plus particulièrement au début ou en cas de modification du traitement ainsi qu'en association à l'alcool.

Les réactions indésirables déduites des études publiées sont présentées par classe de système organique dans le tableau ci-dessous. Dans la classe de système organique, les effets indésirables sont cités par fréquence en utilisant les groupements suivants : très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1 000, <1/100).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.

• Proctalgie

• Incontinence anale

• Emission de sang dans les selles

• Gêne anorectale

• Brûlure anale

• Gêne périanale

• Irritation anale

• Prurit anal

• Nausée

• Vomissement

• Angioedème

• Urticaire

• Oedème laryngé

• Oedème de la face

• Oedème des lèvres

• Prurit

• Hypertension

• Bouffées vasomotrices

• Hyperhémie localisée

• Céphalée

• Oedème localisé

• Irritation cutanée

• Réaction cutanée localisée

• Dermatite de contact

• Réaction allergique

Nifédipine

Dans les cas d'intoxication sévère avec la nifédipine, les symptômes suivant sont observés : hypotension, troubles du rythme cardiaque à type de bradycardie/tachycardie, choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, une hyperglycémie, une acidose métabolique, une hypoxie, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

En cas de surdosage, la priorité est basée sur l'élimination de la substance active et la restauration d'une stabilité cardiovasculaire.

L'hémodialyse n'est pas utile, car la nifédipine n'est pas dialysable, cependant, une plasmaphérèse est envisageable (compte tenu de la fixation importante aux protéines plasmatiques et du volume de distribution relativement faible).

La bradycardie peut être traitée de façon symptomatique par l'administration de ß‑sympathomimétiques ; la mise en place temporaire d'un stimulateur cardiaque (pacemaker) est recommandée si ce trouble du rythme menace le pronostic vital.

En cas de surdosage massif : une perfusion de gluconate de calcium semble être indiquée (10-20 mL d'une solution de gluconate de calcium à 10 % en administration IV lente, de façon répétitive si nécessaire).

Cette mesure risque d'accroître la calcémie jusqu'à la limite supérieure de la normale, voire même légèrement au-delà. Si les effets du calcium s'avèrent inadéquats, le traitement sera poursuivi par l'addition de sympathomimétiques vasoconstricteurs, tels que la dopamine ou la noradrénaline, à des posologies reposant uniquement sur les effets obtenus.

Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Une hypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV prudente de tout mode d'expansion volémique en tenant compte du risque de surcharge hydrique.

Dans tous les cas, informer de la prise concomitante de bêta-bloquants.

Lidocaïne

Cette spécialité contient de la lidocaïne pouvant entraîner, à doses excessives, des effets graves sur le système nerveux central principalement mais aussi sur le système cardiovasculaire : une hypotension sévère, une asystolie, une bradycardie, apnée, convulsion, coma, dépression du SNC, arrêt cardiaque, arrêt respiratoire. Le traitement est symptomatique. 

Classe pharmacothérapeutique : Gastro-Entéro-Hépatologie, Médicaments de proctologie, Topique sans corticoïde avec anesthésique local, code ATC : C05AX.

Mécanisme d'action

L'hypertonie du sphincter anal interne (SAI) est un facteur favorisant la formation des fissures anales. Le sang circule vers l'anoderme à travers le sphincter anal interne. Une hypertonie du SAI peut alors entraîner une diminution du débit sanguin et causer une ischémie dans cette région. La contraction du SAI dépend d'une augmentation intracellulaire de calcium via l'entrée de calcium à travers les canaux calciques. Une diminution du calcium cytosolique induit une relaxation du muscle lisse du SAI. 

La nifédipine est un inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines. La nifédipine agit en bloquant l'ouverture des canaux calciques membranaires voltage-dépendants entraînant ainsi une relaxation du sphincter anal interne et un rétablissement du flux sanguin dans la région, favorisant la guérison. La lidocaïne est un anesthésique local de type amide qui a une durée d'action rapide et permet d'agir sur le symptôme de la fissure anale en soulageant immédiatement la douleur anale. Son mécanisme d'action est le blocage des canaux sodiques des membranes neuronales, empêchant ainsi les flux ioniques nécessaires à l'initiation et à la conduction des influx nerveux responsables de la douleur, produisant ainsi une anesthésie locale.

Efficacité et sécurité clinique

Dans un essai clinique de phase III publié, un traitement topique avec une crème rectale (0,3% de nifédipine et 1,5% de lidocaïne) deux fois par jour pendant six semaines a réduit significativement de 11% la pression moyenne anale au repos, avec une valeur de 42 ± 12,4 mmHg en 21 jours (valeur de base, 47,2 ± 14,6 mmHg) (p=0,002) par rapport à une crème contrôle (hydrocortisone acétate/lidocaïne), 47 ± 12,9 mmHg vs 45 ± 11,1 mmHg (p=0,14). Cette réduction de la pression est associée à une guérison de la fissure anale observée chez 94,5% des patients traités avec la crème par rapport à 16.4% chez les patients traités avec la crème contrôle (p<0,001). Il a également été constaté une élimination de la douleur anale chez 87,3% et une réduction chez 10,9% des patients en 21 jours comparées à respectivement 10,9% et 58,2% avec une crème contrôle (1% hydrocortisone acétate/1,5% lidocaïne) (p<0,001). Aucun effet systémique n'a été relevé (pression artérielle diastolique constante, pas d'hypotension orthostatique, aucun mal de tête, pas de rougeur ou d'œdème de la cheville). 

Absorption

Après application topique sur la muqueuse, la nifédipine et la lidocaïne sont rapidement absorbées. Lorsque NIFEXINE est appliqué dans la région rectale, les substances actives évitent la veine portale et par conséquent un premier passage hépatique. Plus l'application se fait de façon proche de l'anus, plus l'absorption augmente et plus l'élimination au premier passage hépatique diminue.

Distribution

La nifédipine et la lidocaïne se lient aux protéines plasmatiques (92-98% et 66%, respectivement). La lidocaïne est largement distribuée dans les tissus avec une forte affinité pour le tissu adipeux.

Biotransformation

Les deux substances sont métabolisées dans le foie par le système microsomial hépatique (les cytochromes CYP3A4, CYP1A2 et CYP2A6 pour la nifédipine et CYP1A2 et CYP3A4 majoritairement par la lidocaïne). La nifédipine est métabolisée sous forme de trois métabolites inactifs et la lidocaïne en métabolites inactifs.

Élimination

Les métabolites sont éliminés par les reins et excrétés dans l'urine. Une petite fraction de la nifédipine métabolisée se retrouve dans les selles.

Toxicité à dose unique et à doses répétées

Dans des études chez l'animal, l'administration rectale d'une dose unique et de doses répétées, respectivement 50 et 3 fois supérieures à la dose thérapeutique journalière chez l'Homme, d'une crème 0,3% de nifédipine et 1,5% de lidocaïne n'a provoqué aucune toxicité systémique.

Mutagénicité

Des données issues d'études précliniques avec la lidocaïne indiquent des effets génotoxiques observés uniquement sur des cellules d'Escherichia Coli irradiées par les UV dans lesquelles la lidocaïne inhibe la réparation de l'ADN par excision de nucléotides. La 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne retrouvé faiblement chez l'homme, a révélé des propriétés mutagènes in vitro.

Carcinogénicité

La nifédipine ne s'est pas montrée cancérogène dans une étude d'une durée de 2 ans chez le rat. Dans une étude in vivo chez le rat, la lidocaïne administrée par voie orale à 0.5 mmol/kg de poids corporel a induit la formation d'adduits à l'ADN dans le foie et la muqueuse nasale ; les adduits à l'ADN sont utilisés comme biomarqueurs de l'exposition à des molécules cancérigènes. Au cours d'une étude préclinique toxicologique évaluant l'exposition chronique à des doses élevées de la 2,6-xylidine, des tumeurs bénignes et malignes ont été observées dans la cavité nasale.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, la nifédipine à une dose orale de 0,57 mg/kg pendant 30 jours provoque des effets délétères mais réversibles sur la fertilité. La nifédipine possède également un potentiel embryotoxique in vitro avec l'observation d'une réduction du rythme cardiaque, d'un retard de croissance embryonnaire et de malformations. La nifédipine s'est révélée être tératogène dans une étude in vitro. La lidocaïne a montré des effets toxiques sur l'embryon de rats à 500 microM et des effets tératogènes sur la progéniture de rats femelles ayant reçu en intramusculaire 6 mg/kg de poids corporel de lidocaïne au 11^e jour de gestation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Avant ouverture :

3 ans.

Après première ouverture :

Après première ouverture, le médicament doit être conservé maximum 30 jours.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le tube soigneusement fermé.

30 g en tube (aluminium) fermé par un bouchon à vis (polypropylène) et d'une canule endorectale (polyéthylène basse densité).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I