La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésie locorégionale.

Posologie

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pour les blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience du médecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pour le choix de la dose.

Tableau 1 - Adultes et adolescents de plus de 12 ans

	Conc.	Volume	Dose	Délai d'installation	Durée
	mg/ml	ml	mg	minutes	heures
ANESTHÉSIE CHIRURGICALE
Administration péridurale lombaire
Chirurgie	7,5	15-25	113-188	10-20	3-5
	10,0	15-20	150-200	10-20	4-6
Césarienne	7,5	15-20	113-1501	10-20	3-5
Administration péridurale thoracique
Etablissement d'un bloc pour le traitement de la douleur post-opératoire	7,5	5-15 (fonction du niveau d'injection)	38-113	10-20	s.o.2
Bloc périphérique majeur*
Bloc du plexus brachial	7,5	30-40	225-3003	10-25	6-10
Infiltration pariétale
(par ex. petit nerf périphérique et infiltration)	7,5	1-30	7,5-225	1-15	2-6
TRAITEMENT DE LA DOULEUR AIGUË
Administration péridurale lombaire
Dose initiale en bolus	2,0	10-20	20-40	10-15	0,5-1,5
Injection intermittente (complémentaires) (par ex. accouchement par voie basse)	2,0	10-15 (intervalle minimum 30  minutes)	20-30
Perfusion continue (par ex. accouchement)	2,0	6-10 ml/h	12-20 mg/h	s.o.2	s.o.2
Douleur post-opératoire	2,0	6-14 ml/h	12-28 mg/h	s.o.2	s.o.2
Administration péridurale thoracique
Perfusion continue (douleur post-opératoire)	2,0	6-14 ml/h	12-28 mg/h	s.o.2	s.o.2
Infiltration pariétale
(par ex. petit nerf périphérique et infiltration)	2,0	1-100	2,0-200	1-5	2-6
Bloc périphérique  (bloc fémoral ou interscalénique)
Perfusion continue ou injections intermittentes (ex. traitement de la douleur post-opératoire)	2,0	5-10 ml/h	10-20 mg/h	s.o. (²)	s.o. (²)
Les doses indiquées dans ce tableau sont les doses nécessaires à l'obtention d'un bloc satisfaisant. Elles constituent un guide d'utilisation chez l'adulte. Des variations individuelles peuvent survenir sur le délai d'installation et la durée. Les chiffres de la colonne "Dose" correspondent aux doses moyennes nécessaires. Il convient de consulter les références standards disponibles, aussi bien pour les facteurs influençant les techniques spécifiques de bloc que ceux influençant les besoins individuels propres à chaque patient.
* Bloc périphérique majeur : la recommandation de dose qui figure ne concerne que le bloc plexique brachial. Les autres blocs périphériques majeurs, peuvent nécessiter des doses plus faibles. Il n'y a actuellement aucune expérience permettant de donner une recommandation spécifique de dose pour les autres blocs.
1 L'augmentation des doses se fera graduellement ; la dose de départ sera d'environ 100 mg (97,5 mg correspondent à 13 ml de solution ; 105 mg à 14 ml) et administrée pendant 3 à 5 minutes. Si nécessaire, on pourra administrer en supplément jusqu'à 50 mg au total, répartis en deux doses. 2 s.o. : sans objet. 3 La dose pour un bloc périphérique majeur doit être ajustée en fonction du site d'administration et de l'état du patient. Les blocs du plexus brachial intrascalénique et supraclaviculaire peuvent être associés à une fréquence plus élevée d'effets indésirables graves indépendamment de l'anesthésique local utilisé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'anesthésie chirurgicale (par exemple par administration péridurale) nécessite en général le recours à des concentrations et à des doses plus élevées. NAROPEINE 10 mg/ml est recommandée pour l'anesthésie péridurale pour laquelle un bloc moteur profond est essentiel lors de l'intervention chirurgicale. Des concentrations et des doses plus faibles sont recommandées en analgésie (par exemple administration péridurale pour le traitement des douleurs aiguës).

Mode d'administration

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doit être injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-test de 3 à 5 ml de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine). Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de rachi-anesthésie.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de la dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes à une vitesse de 25-50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des doses uniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaïne ont été utilisées et bien tolérées.

Dans le bloc plexique brachial, une dose unique de 300 mg a été utilisée chez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion péridurale continue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésie post-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de ropivacaïne, administrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, tout comme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allant jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, des doses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avec relativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peut être recommandée : sauf s'il est institué en pré-opératoire, un bloc péridural peut être réalisé par la ropivacaïne à la concentration de 7,5 mg/ml à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue par une perfusion de ropivacaïne à la concentration de 2 mg/ml. Une vitesse de perfusion de 6 à 14 ml (12-28 mg) par heure permet une analgésie satisfaisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans la plupart des douleurs post-opératoires modérées à sévères. En bloc péridural, la durée maximale d'administration est de 3 jours.

Cependant, une surveillance étroite de l'effet analgésique devra être mise en place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de la douleur le permet.

Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins en morphiniques a été observée.

Dans les études cliniques une perfusion péridurale de NAROPEINE 2mg/ml seule ou mélangée à du fentanyl 1 à 4 µg/ml a été administrée dans le traitement de la douleur post-opératoire dans les 72 heures.

L'association de NAROPEINE et fentanyl améliore l'analgésie mais entraîne les effets indésirables des opiacés. L'association de NAROPEINE et fentanyl a été étudiée uniquement pour NAROPEINE 2 mg/ml.

Lorsque les blocs périphériques nerveux sont réalisés aussi bien en perfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatisme nerveux doivent être considérés.

Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral a été établi avec 300 mg de NAROPEINE 7,5 mg/ml et le bloc interscalénique avec 225 mg de NAROPEINE 7,5 mg/ml respectivement avant la chirurgie. L'analgésie était maintenue avec NAROPEINE 2 mg/ml.

Le niveau de perfusion ou d'injection répétées de 10-20 mg par heure pendant 48 heures a permis une analgésie adéquate et bien tolérée.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml n'ont pas été étudiées dans les césariennes.

Population pédiatrique

Tableau 2 - Bloc péridural - Enfants âgés de 0 (nouveau-nés à terme) à 12 ans inclus

	Conc.	Volume	Dose
	mg/ml	ml/kg	mg/kg
TRAITEMENT DE LA DOULEUR AIGUE (per et post-opératoire)
Bloc péridural caudal Injection unique Blocs en dessous D 12 chez les enfants ayant un poids allant jusqu'à 25 kg	2,0	1	2
Perfusion péridurale continue Chez les enfants pesant jusqu'à 25 kg
De 0 à 6 mois
Dose bolusa	2,0	0,5-1	1-2
Perfusion jusqu'à 72 heures	2,0	0,1 ml/kg/h	0,2 mg/kg/h
De 6 à 12 mois
Dose bolusa	2,0	0,5-1	1-2
Perfusion jusqu'à 72 heures	2,0	0,2 ml/kg/h	0,4 mg/kg/h
De 1 à 12 ans
Dose bolusb	2,0	1	2
Perfusion jusqu'à 72 heures	2,0	0,2 ml/kg/h	0,4 mg/kg/h
Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réduction proportionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant un poids élevé et doit reposer sur le poids idéal. Le volume en injection unique péridurale caudale et le volume des doses bolus péridurales ne doivent pas dépasser 25 mL quel que soit le patient. Il convient de consulter les références standards disponibles aussi bien pour les facteurs dépendant de la technique comme ceux dépendant du patient.
a Les plus faibles doses sont recommandées pour les blocs périduraux thoraciques alors que les plus fortes doses sont recommandées pour les blocs périduraux lombaires et caudaux.
b Recommandé pour les blocs périduraux lombaires. En pratique, la dose bolus doit être réduite pour l'analgésie péridurale thoracique.

L'utilisation de la ropivacaine 7,5 et 10 mg/ml peut être associée à des évènements toxiques systémiques et centraux chez les enfants. Des dosages plus faibles (2 mg/ml et 5 mg/ml) sont plus appropriés pour une administration dans cette population.

L'utilisation de la ropivacaïne chez le prématuré n'a pas été documenté.

Tableau 3 - Blocs périphériques nerveux : Enfants âgés de 1 à 12 ans

	Conc.	Volume	Dose
	mg/ml	ml/kg	mg/kg
TRAITEMENT DE LA DOULEUR AIGUE (per et post-opératoire)
Bloc périphérique nerveux- injection unique (Par exemple bloc ilio-inguinal, bloc plexus brachial, compartiment du bloc fascia iliaca) Bloc multiple	2,0 2,0	0,5-0,75 0,5-1,5	1-1,5 1,0-3,0
Perfusion continue pour bloc périphérique nerveux chez les enfants de 1 à 12 ans. Perfusion jusqu'à 72 heures	2,0	0,1-0,3 ml/kg/h	0,2-0,6 mg/kg/h
Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réduction proportionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant un poids élevé et doit reposer sur le poids idéal. Il convient de consulter les références standards disponibles aussi bien pour les facteurs dépendant de la technique comme ceux dépendant du patient

Les injections uniques pour bloc nerveux périphérique (par ex. bloc ilio-inguinal, bloc plexus brachial, compartiment du bloc fascia iliaca) ne doivent pas excéder 2,5-3,0 mg/kg.

Les doses pour des blocs périphériques chez les nourrissons et les enfants fournissent une ligne directrice pour l'utilisation chez les enfants n'ayant pas de pathologies sévères. Des doses plus faibles et une surveillance étroite sont recommandées pour les enfants atteints de pathologies sévères.

Mode d'administration

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient devront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicité apparaissent, l'injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale caudale unique de ropivacaïne 2 mg/ml produit une analgésie post-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessous de D 12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de 1 ml/kg.

Le volume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vue d'obtenir une répartition différente du bloc sensoriel comme recommandé dans les références. Des doses jusqu'à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/ml ont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cette concentration est associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculé est recommandé quelle que soit la voie d'administration.

· Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locaux à liaison amide.
· Contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.
· Anesthésie locorégionale intraveineuse.
· Anesthésie paracervicale obstétricale.
· Hypovolémie.

Généraux

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action. Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc lui-même ; par exemple une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours de l'anesthésie péridurale/rachianesthésie.

Tableau 4 - Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique Effets indésirables sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Classe de système d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Affection du système immunitaire	Rare	réactions allergiques (réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, angioœdème et urticaire)
Affections psychiatriques	Peu fréquent	anxiété
Affections du système nerveux	Fréquent	paresthésie, vertiges, céphalées,
	Peu fréquent	symptômes de toxicité sur le système nerveux central (convulsions, épilepsie de type Grand Mal, épilepsie, étourdissement, paresthésie péribuccale, engourdissement de la langue, hyperacousie, acouphènes, troubles visuels, dysarthrie, contractions musculaires, tremblements)*, hypoesthésie
	Indéterminée	dyskinésie, syndrome de Horner
Affections cardiaques	Fréquent	bradycardie, tachycardie
	Rare	arrêt cardiaque, arythmie.
Affections vasculaires	Très fréquent	hypotensiona
	Fréquent	hypertension
	Peu fréquent	syncope
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu Fréquent	dyspnée
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	nausées
	Fréquent	vomissementsb
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Fréquent	douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	rétention urinaire
Troubles généraux et anomalies au niveau du site d'administration	Fréquent	élévation de température, frissons
	Peu fréquent	hypothermie

^a L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100)
^b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10)
* Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injection intravasculaire accidentelle, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voir rubrique Surdosage).

Effets indésirables liés à la classe des anesthésiques locaux

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

A la suite d’une administration péridurale, une diffusion crânienne de l’anesthésique local, en particulier chez les femmes enceintes, peut occasionnellement conduire à la survenue du syndrome de Horner qui se caractérise par un myosis, un ptosis et une anhidrose. Une résorption spontanée apparait lors de l’arrêt du traitement.

Bloc rachidien total 

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale est accidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésique local qui peut être due à une injection (accidentelle) intravasculaire ou à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les réactions du système nerveux central sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux.

Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l'administration d'un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants sont supposés être les mêmes que chez les adultes, hormis pour l'hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (< 1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants (> 1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l'administration d'un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Traitement de la toxicité aigüe systémique

Voir rubrique Surdosage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme d'énantiomère S- (-). Il est liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la C_max plasmatique est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination de la ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparente plus prolongée après administration péridurale qu'après administration intraveineuse.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'alpha 1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'alpha 1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'alpha 1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustré par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée.

L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Le profil métabolique est comparable chez les patients âgés de plus d'un an.

Pharmacocinétique chez l'enfant

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant de 0 à 12 ans a été déterminée par une analyse de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants. Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge ; ensuite ces variables dépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Clu) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableau 5 sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'alpha 1-glycoprotéine acide.

Tableau 5 - Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse poolée d'une population pédiatrique

Age	poidsa	Club	Vuc	CLd	t1/2e	T1/2ppxf
	Kg	(L/h/kg)	(L/kg)	(L/h/kg)	(h)	(h)
Nouveau-né	3.27	2.40	21.86	0.096	6.3	43.3
1 mois	4.29	3.60	25.94	0.143	5.0	25.7
6 mois	7.85	8.03	41.71	0.320	3.6	14.5
1 an	10.15	11.32	52.60	0.451	3.2	13.6
4 ans	16.69	15.91	65.24	0.633	2.8	15.1
10 ans	32.19	13.94	65.57	0.555	3.3	17.8

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cu_max (t_max) diminue avec l'âge (voir tableau 6). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 6 - Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée après un bloc caudal unique

Age	Dose	Cumaxa	tmaxb	Cumaxc
	(mg/kg)	(mg/L)	(h)	(mg/L)
0-1 mois	2.00	0.0582	2.00	0.05-0.08 (n=5)
1-6 mois	2.00	0.0375	1.50	0.02-0.09 (n=18)
6-12 mois	2.00	0.0283	1.00	0.01-0.05 (n=9)
1-10 ans	2.00	0.0221	0.50	0.01-0.05 (n=60)

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint 34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur des paramètres pharmacocinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de la population, montrent que pour les nourrissons et les enfants de 1 à 12 ans recevant 3 mg/kg en unique bloc nerveux périphérique (ilio-inguinal), la concentration médiane maximale non liée atteinte après 0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/L). L'intervalle de confiance supérieur à 90 % pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/L, soit un cinquième du seuil de toxicité. De même, pour le bloc périphérique continu (0,6 mg de ropivacaïne/kg pendant 72 h) précédé d'un bloc nerveux périphérique de 3 mg/kg en injection unique, le pic de concentration médian non liée est de 0,053 mg/L. L'intervalle de confiance supérieur à 90% de la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,088 mg/L, soit un quart du seuil de toxicité.